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아주대병원 교수팀, 성인형스틸씨병 질병 활성 표지자로 특정 단백질 확인
사진 - (좌측부터 아주대병원 류마티스내과 김현아․병리과 한재호 교수)

전신 장기를 침범하는 자가염증질환으로 진단 마커가 없어 제대로 진단하기 어려웠던 성인형스틸씨병의 질병 활성도 표지자를 국내 연구진이 확인해 앞으로 성인형스틸씨병의 진단에 도움이 될 전망이다.

아주대병원 류마티스내과 김현아․병리과 한재호 교수팀이 인터페론 감마가 성인형스틸씨의 병인 기전에 중요한 역할을 하는 것에 착안하여, 인터페론 감마에 의해 유도되는 인터페론 감마 유도 케모카인 CXCL9, CXCL10, CXCL11을 측정했다.

연구 대상은 아주대병원에서 성인형스틸씨병으로 진단받은 39명의 환자와 류마티스관절염 환자 30명, 정상군 28명이다. 이들의 인터페론 감마 및 인터페론 감마 유도 케모카인을 측정하여 각 군 간의 수치를 비교하고 성인형스틸씨병에서 질병 활성도 및 임상 양상과의 관계를 살펴보았다.

연구결과 성인형스틸씨병 환자가 류마티스관절염 환자나 정상인에 비해 인터페론 감마 및 인터페론 감마 유도 케모카인이 모두 의미 있게 높았다. 이러한 케모카인은 피부발진이 동반된 환자에서 증가돼 있고, 기존의 성인형스틸씨병의 염증 상태를 반영하는 혈액검사 결과(C반응 단백, 페리틴)와 성인형스틸씨병의 활동성을 나타내는 지표(Pouchot’s score)와 관련이 있음을 확인하였다.

또 CXCL9, CXCL10, CXCL11 및 케모카인의 수용체인 CXCR3가 성인형스틸씨병 환자의 피부조직에서 발현이 증가됐다. CXCL9는 피부의 포식세포 침윤과, CXCL10은 피부조직의 점액침착과 발현에 관계가 있음을 확인하였다.

김현아 교수는 “성인형스틸씨병은 진단 마커가 없어 주로 임상소견에 기초하여 진단할 수밖에 없어 그동안 진단과 치료에 어려움이 있었다”고 설명하고 “이번 연구 결과로 성인형스틸씨병에서 인터페론 감마 유도 케모카인이 활성화되는 것을 확인하여 인터페론 감마 유도 케모카인을 성인형스틸씨병의 바이오 마커로 활용해 진단에 사용할 수 있고, 또한 인터페론 감마와 관련한 새로운 약제를 성인형스틸씨병에 활용할 수 있는 근거를 제시한 것”이라고 말했다.

성인형스틸씨병은 16세 이상 환자에서 발생하는 전신 장기를 침범하는 자가면역 질환이다. 소아 류마티스관절염의 전신형으로 흔치 않은 질환이며, 약 환자의 80%가 16~35세 사이에 발병하는 것으로 알려져 있다. 원인이 명확하지 않고 증상은 고열, 관절통이나 관절염, 특징적인 피부 병변, 림프절 종대, 간종대, 비종대, 장막염과 인후통 등이다.

대개 양성질환으로 빨리 진단하면 예후가 좋다고 되어 있지만 일부 환자에서 사망하는 치명적인 경우가 보고되고 있다. 국내 연구에서도 발병 환자의 약 10% 사망 예후가 보고됐다. 병인 기전으로 바이러스, 세균 감염, 유전적 요인, 선천면역 이상 등이 제기돼 왔지만 이 역시 연구가 매우 부족하고, 성인형스틸씨병의 전반적인 활성도를 반영하는 대표적 표지자가 없는 실정이다.

이 연구는 아주대병원 임상-기초중개협동연구과제와 한국연구재단의 지원을 받아 수행했고, 연구결과는 국제학술지인 네이처 자매지 사이언티픽 리포트 최신호에 실렸다.

◆ 참고자료
스틸씨병은 스틸이 처음 기술한 후 아직 원인이 밝혀지지 않은 질환이다. 16세 이하에서 나타나는 소아 질환이지만 30~40대에 스틸씨병과 매우 유사한 질환이 나타나 이를 성인형스틸씨병이라고 한다. 성인형스틸씨병은 1971년 바이워터스가 보고한 이래 세계 각지에서 보고되고 있으며, 반수 이상이 재발을 반복하는 만성 질환이다.

인터페론 감마(interferon gamma): 바이러스나 세균, 원충 감염 시 사용되고 항암제로도 사용되는 사이토카인(cytokines)이다. 인터페론 감마의 주요 특징은 면역자극과 면역조절 능력이고, 불규칙한 인터페론 감마는 자가 염증이나 자가 면역 질환과 관련이 있다.

케모카인(chrmokine): 세포에서 분비되는 작은 단백질. 사이토카인의 일종으로 주변세포에 화학활동성을 유도한다.

◆ 연구 배경
성인형 스틸씨병 환자에서 질병 활성화를 예측할 수 있는 표지자로 케모카인에 대한 보고가 있다. 그러나 과거의 보고는 결과가 다양하고 소수의 환자를 대상으로 하였다는 한계점이 있고 주로 인터루킨 8에 관한 연구였다. 과거 저자들은 성인형 스틸씨병 환자를 대상으로 케모카인 CXCL10, CXCL13을 환자의 혈청에서 측정하고, CXCL10, CXCL13, CXCR3를 환자의 피부조직에서 측정하여 그 유용성 및 병인기전에서의 역할을 알아보았으며, 정상인에 비해 유의하게 증가한 것을 확인하였다. 이에 인터페론 감마에 의해 유도되는 케모카인인 CXCL9, CXCL10, CXCL11을 성인형 스틸씨병 환자에서 확인하고, 피부 조직에서 측정하여 그 유용성 및 병인기전에서의 역할을 알아보고자 하였다.

◆ 연구 내용
성인형 스틸씨병 환자 39명 및 류마티스 관절염 환자 30명, 정상인 28명에서 혈청을 수집하였다. 16명의 성인형 스틸씨병 환자에서 질병 활성화가 회복된 후 한 번 더 혈청을 수집하였다. 인터페론 감마, CXCL9, CXCL10과 CXCL11을 효소면역측정법을 이용하여 측정하였다. 또한 성인형 스틸씨병 환자의 임상 및 검사 지표를 확인하였다. 성인형스틸씨병 환자 중 발진을 동반하였던 34명의 피부 조직에서 CXCL9, CXCL10, CXCL11 및 CXCL9, CXCL10, CXCL11의 수용체인 CXCR3의 염색 염증 세포를 확인하였다.

성인형 스틸씨병 환자의 인터페론 감마(50.5 ± 34.4 pg/mL)가 류마티스관절염 환자(27.7 ± 21.4 pg/mL; p=0.001) 및 정상인(23.7 ± 11.1 pg/mL; p<0.001)에 비해 유의하게 높았다. 또한 CXCL9는 성인형 스틸씨병 환자(595.6 ± 790.8 pg/mL)에서 류마티스관절염 환자(64.7 ± 51.1 pg/mL; p<0.001) 및 정상인 (46.2 ± 31.7 pg/mL; p<0.001)에서 보다 유의하게 높았다.

성인형 스틸씨병 환자의 CXCL10(229.5 ± 188.1 pg/mL)은 류마티스관절염 환자(55.6 ± 28.4 pg/mL; p<0.001) 및 정상인 ((23.7 ± 17.6 pg/mL; p<0.001)에 비해 유의하게 증가된 소견을 보였으며, 성인형 스틸씨병 환자의 CXCL11(211.9 ± 204.5 pg/mL)은 류마티스관절염 환자(56.2 ± 64 pg/mL; p<0.001)와 정상인(46.1 ± 29.2 pg/mL; p<0.001)에 비해 유의하게 증가된 소견을 확인하였다.

성인형 스틸씨병 환자에서 질병 활성이 회복된 후 CXCL9, CXCL10, CXCL11은 유의하게 감소하였다. 성인형 스틸씨병 환자의 혈청 CXCL9은 C-반응 단백, 페리틴, 전신 활성도 수치와 유의한 양의 상관관계를 보였으며, CXCL10은 적혈구 침강 속도, C-반응 단백, 페리틴, 전신 활성도 수치와 유의한 양의 상관관계를 보였으며, CXCL11은 -반응 단백, 페리틴, 전신 활성도 수치와 유의한 양의 상관관계를 보였다.

면역형광염색에서 CXCL9, CXCL10, CXCL11 염색 염증 세포는 8.7% ± 10.5%, 24.5% ± 21.6%, 27.2% ± 24.3% 로 염색되었고, CXCR3는 15.2% ± 17%로 염색 소견을 보였다. 이러한 현상은 정상인 보다 유의하게 증가된 염색 소견이었으며, 습진 환자에 비해서는 CXCL11 염색 염증 세포는 유의하게 낮은 것을 확인할 수 있었다.

◆ 기대 효과
이 결과로 성인형 스틸씨병 환자에서 질병활성도 표지자로서 인테페론 감마 유도 케모카인 CXCL9, CXCL10, CXCL11이 유용함을 확인할 수 있었다. 또 성인형 스틸씨병의 피부 염증에 CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCR3가 관여하고 있음을 추측할 수 있다. 이번 연구 결과는 성인형 스틸씨 병에서 인터페론 감마 유도 케미카인이 활성화 되는 것을 확인하여 인터페론 감마 유도 케미카인을 바이오 마커로 활용할 수 있고, 또한 인터페론 감마와 관련한 새로운 약제들을 성인형 스틸씨병에 활용할 수 있다는 근거를 제시해 준다.

신영인 기자  emd@mdjournal.net

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