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급증하는 천식과 비염에 대한 대안은? '당영양소'

  • 입력 2017.06.19 11:46
  • 수정 2017.07.18 14:05
  • 기자명 김경수
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Science지 2001년 3월호 첫 서문에는 신데렐라의 마차가 등장한다. 이 서문에서는  탄수화물을 그늘에 가려진 신데렐라에 비유하고 있는데, 그 이유는 탄수화물이 인체에서 중요한 기능을 하는 것에 비해 아직 그 진가가 충분히 드러나지 못했기 때문이다. 이는 탄수화물을 분석하는 연구가 활발하게 진행되지 못하고 있는 현실과 관련이 깊다. 마치 아름다운 신데렐라가 환한 무도회장에 입장하지 못한 상황과 비슷하다. 탄수화물은 인체의 정상적인 메커니즘에 필수적이다. 탄수화물은 단백질과 지질의 기능을 원활하게 하고, 면역 반응에서 세포들이 생체정보를 정확하게 인식하도록 돕기 때문이다.

이러한 중요성에도 불구하고 그 생화학적·생물학적 역할은 개략적으로만 기술되어 왔다. 이제 새로운 차원의 연구가 필요하다. Science지 2001년 3월호에 생화학적 당생물학, N-연결 당사슬의 세포 내 기능, 당화와 면역 시스템, 당화와 핵세포 내 물질인 단백질 신호 전달과 O-GlcNAc에 관한 논문들이 발표되었다. 탄수화물의 구조와 기능을 충분히 입증할 수 있는 연구 결과들이다.

필자는 지난 5월호에 탄수화물의 마법과도 같은 역할을 설명한 바 있다. 이번 호에서는 급증하는 호흡기 질환인 천식과 비염을 당생물학적인 원리에 근거하여 설명하고, 그 치료적 대안을 제시하고자 한다. 이 글을 통하여 탄수화물의 가치를 가리고 있던 그늘을 한 꺼풀씩 걷어내고자 한다. 어둠에 있던 신데렐라를 환한 무도회장으로 안내할 마차가 곧 출발할 것이다. 천식, 비염 환자들이여, 그 마차가 이미 여러분 옆에 다가와 있습니다. 함께 타보실까요?

천식의 개요와 병리기전

천식(Asthma)은 기관지의 과민반응과 가역적인 호흡기의 폐색을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다. 과도한 점액 분비, 기관지 수축, 점막 부종, 호흡 곤란 등을 일으킨다. 천식은 오염된 공기와 물, 음식 첨가물, 화학성분, 감정적 동요 등에 의하여 일어나는 기관지 반응이다. 천식은 면역 시스템의 알레르기 활성화와 관련이 있다. 백혈구의 일종인 T세포가 항원에 반응하여 IgE를 생산해내는데, 이것이 알레르기성 기도염증을 야기하는 것이다. 호흡기 염증의 기전에는 헬퍼T세포의 불균형이 있다. 헬퍼T세포는 T세포의 일종으로, Th1과 Th2가 있다. 천식 환자에서 Th1 유전자 발현은 정상적으로 나타나지만, Th2 유전자의 발현은 항진되어 Th2의 우세현상이 일어난다. 유전, 곰팡이, 중금속, 영양, 바이러스, 공기 오염원 등이 이들 항진에 영향을 미친다. 천식을 치료하기 위해서는 항원 요소에 대한 노출을 최소화하고, Th2 우세 면역반응을 완화하는 것이 필요하다.

비염의 개요와 병리기전

비염은 콧물, 재채기, 가려움증, 코 막힘 중 한 가지 이상의 증상을 동반하는 비점막의 염증성 질환이다. 만성 비염의 원인은 알레르기 비염, 비강 구조의 해부학적 이상, 자율신경계의 불균형 등이다. 알레르기 비염은 코 점막이 특정 물질에 대하여 과민반응을 나타내는 질환이다. 알레르기를 일으키는 항원이 코 점막에 노출되면, 자극된 부위로 비반세포, 호산구 등 IgE 항체를 매개로 하는 염증세포가 몰려든다. 이것들이 분비하는 다양한 매개물질에 의하여 염증반응이 발생하는 것이다.

점막과 뮤신

호흡기의 1차 방어막인 호흡기 점막에 대하여 알아보자. 호흡기 표면에는 얇은 액체막이 덮여 있는데, 이 막을 점막(mucus membrane)이라고 한다. 점막은 호흡기, 소화기, 비뇨생식기의 상피 세포에서 특별히 두드러지게 존재한다. 점막은 점액 섬모 청소를 통하여 외부 입자와 화학 독성들이 폐로 들어오는 것을 막는다. 이 점액은 물, 이온, 여러 가지 거대분자로 구성되어 있다. 이 구성물들은 호흡기 점액층의 방어 역할을 한다. 점막의 한 성분인 뮤신(mucin, 점액소)은 탄수화물(당)로 덮여 있는 당단백질이다. 뮤신은 주로 점막의 점탄성 성질을 담당하는데, 이러한 성질로 인해 점액의 섬모 청소의 효과를 높인다. 사람의 호흡기에서는 최소 8개의 뮤신을 발현시키는 유전자가 있는 것으로 밝혀졌다. 이로 인해 다양한 뮤신 분자가 생성된다. 여러 종류의 뮤신들이 각각의 다양한 기능을 나타낸다. 뮤신은 마치 공중의 여러 적들을 방어하기 위한 다양한 무기를 장착한 항공모함에 비유할 수 있다.

뮤신은 당단백으로 구성되어 있다

모든 뮤신은 풍부하게 O-연결 당화가 되어 있다. 각각의 뮤신은 그 위치에 따라 특이한 생물학적 기능을 갖고 있다. 뮤신은 외부 환경과 소통을 하며 지속적으로 점막을 보호한다. 뮤신의 기능과 역할은 점막 세포 표면에 있는 당사슬 구조의 배열에 따라 달라진다. 뮤신 당단백은 점막의 가장 중요한 거대 분자 구성물이다. 당단백인 뮤신은 크게 두 가지 주요 타입으로 표현된다. 하나는 막에 부착된 뮤신이고, 또 다른 하나는 분비성 뮤신이다. 호흡기에서는 MUC1과 MUC4가 막에 부착된 뮤신으로 상피세포 표면에 존재한다. 분비성 뮤신에는 MUC5AC와 MUC5B가 있는데, 이것들은 뮤코스 젤을 형성하는 데 가장 크게 기여한다. MUC5AC는 상피세포의 Goblet 세포에 위치하는 반면, MUC5B는 점막하선 세포 안에 자리한다.

천식의 과민·염증 반응에 있어서 뮤신 당사슬의 역할

뮤신은 과민과 염증 반응에 있어서 결정적인 영향을 미친다. 천식의 경우, 뮤신이 과도하게 분비되었을 때 호흡기의 폐색이 유발된다. 뮤신이 과생산되는 것은 MUC5AC와 MUC5B의 표현이 잘 조절되지 못하는 것과 관련 있다. 천식과 뮤신의 관련성을 연구한 논문을 살펴보자. MUC5AC가 음성인 쥐에 있어서 메타콜린에 대한 호흡기의 과민 반응이 나타나지 않았다. 이것은 알레르기 야생 타입의 쥐에서 뮤코스의 폐색이 예방되었기 때문이다. 메타콜린에 의한 기관지 수축과 평활근 매개로 인하여 호흡기도가 좁아지는 것 이외에도 MUC5AC가 비수축성 호흡기 과민 반응에 영향을 미친다. MUC5AC가 음성인 쥐와는 다르게, MUC5B가 없는 쥐에서는 염증이 더 악화되었다. MUC5AC의 결함이 염증에 영향을 미치지 않는 반면, MUC5B가 없을 때에는 염증이 더 악화됨을 알 수 있다.

이처럼 뮤신의 특이성에 따라서 천식의 형질이 어떻게 결정되는지 알 수 있다. 이 두 가지 뮤신은 당화가 다르게 나타난다. MUC5AC는 강하게 퓨코스화되어 있는 반면, MUC5B는 주로 시알산화되어 있다. 쥐의 폐에 MUC5B가 숙주 방어에 필요하기 때문에 MUC5AC를 억제하고 MUC5B를 촉진하는데, 이것이 천식을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 이 연구는 뮤신의 시알산화가 염증 제어에 필수적이며, 시알산이 결함되면 염증이 더 악화된다는 것을 시사한다. 시알산의 항산화 역할을 규명한 연구 결과도 있다. 호흡기 상피세포를 덮고 있는 점막층의 뮤신 말단에 붙어있는 시알산이 수산기를 제거한다는 것이 밝혀졌다. 시알산이 외부의 오염물질이나 생체이물에 의하여 생성된 수산기를 청소하는 것이다. 따라서 기관지의 염증 반응을 완화하기 위해서는 MUC5B 뮤신이 충분히 시알산화되는 것이 중요하다. 결국 뮤신의 시알산화는 호흡기도의 점막을 정상화하고 방어막을 견고히 하는 데 필수적이라고 할 수 있다.

만성 비부비동염에 있어서 뮤신 당사슬의 역할

만성 비부비동염 환자에게서 뮤신의 당단백이 결함되어 있다는 것이 밝혀졌다. 부비동의 뮤신 말단에 있는 시알산에 세균이 접근하면 이곳에 생물막이 형성된다. 만성 비부비동염의 환자 일부에서는 점막 말단에 있는 시알산의 분포가 변형되어 있고, 생물막이 더 잘 형성된다. Sialytransferase (ST)6Gal1 유전자가 발현되면 숙주의 점막에서 당화의 결함이 나타난다. 뮤신 당단백인 MUC7은 세균을 죽이는 성질을 갖고 있는데, 생물막 양성인 환자에게서는 전반적으로 말단 당단백의 시알산이 감소되어 있는 것이 밝혀졌다. 결론적으로 비부비동 점막층의 뮤신이 시알산화되는 것 역시 항균 및 항염증에 중요하다고 말 할 수 있다.

면역조절에 있어서 당사슬과 당사슬 결합 단백질

천식과 비염의 과민, 염증 반응을 이해하고 그 치료적 대안을 찾기 위해 당생물학적 기본 개념으로 돌아가 보자. 당사슬과 당사슬 결합 단백질(Glycan-binding proteins)의 면역 조절 기능에 대해 알아보기로 한다. 생체를 구성하고 있는 세포는 막을 사이에 두고 세포 자신과 외부를 구별한다. 세포막에는 여러 세포 간 접착분자가 존재하고, 이것을 통하여 다양한 생물학적 정보가 세포 내로 전해진다. 이러한 정보의 교류가 세포막 표면의 당사슬과 이와 결합하는 당사슬 결합 단백질에 의해 이루어진다. 면역세포 표면의 당사슬은 모든 형태의 백혈구 표면에 표현되는 당사슬 결합 단백질에 의해 인식된다. 이로 인하여 백혈구 교류, 항원처리, 면역 활성화 등 다양한 면역조절 역할이 이루어진다.

그럼 여기서 당사슬 결합 단백질 중 렉틴에 대해 알아보기로 한다.
렉틴

렉틴은 당사슬 결합 단백질로, 특별한 당사슬에 대한 수용체로 작용한다. 병원체의 세포 표면을 인식하고 반응하여 면역을 중개하고 조절한다. 탄수화물 인식 도메인(Carbohydrates recogniton domain,  CRD)이 렉틴의 인식 기능을 담당하는데, 이때 당사슬의 말단을 인식한다. 렉틴의 종류는 다음과 같다.
만노즈 수용체(Mannose  receptor), 만노스 결합 렉틴(Mannose Binding Lectin, MBL), 갈렉틴(Galactose-Binding Lectin), 셀렉틴(Selectin), 시글렉(Sialic Acid Binding Immunoglobulin-like Lectin) 등이다. 

만노즈 수용체는 대식세포와 수상돌기 세포 위에 표현된다. 이 수용체는 미생물의 세포 표면에 있는 당단백의 말단 당사슬인 만노즈, N-아세틸글루코사민, 퓨코즈 등과 결합한다. 이로 인해 선천과 후천의 면역시스템에서 탐식작용, 항원표출, 세포내 신호, 염증 해소, 당단백 호르몬의 분해 등의 작용이 이루어진다. 시글렉(시알산 결합 유사 렉틴)은 가장 최근에 발견된 당사슬 결합 단백질이다. 대부분이 조혈세포 표면에 표현된다. 이것은 당사슬의 말단에 있는 시알산과 결합하여 면역 조절 역할을 한다.

알레르기성 천식의 특징 중 하나는 호흡기의 호산구가 순환계에서 호흡기로 모인다는 것이다. 천식이 시작되고 염증이 촉진되는 과정이 밝혀지고 있지만, 그에 비하여 호산구 증가증을 해결하는 메커니즘에 대한 연구는 충분히 진행되지 않은 현실이다. 천식 환자에 있어서 선천성 면역 수용체의 역할을 하는 시글렉에 대한 연구를 살펴보자. 시글렉은 주로 백혈구 표면에 있는 단백질이다. 시알산 결합 Ig 유사 렉틴(시글렉)은 당단백과 당지질에 있는 시알산과 결합하는 능력을 갖고 있다. 시글렉 8은 유일하게 호산구, 비만세포, 염기세포 위에서 표현된다. 시글렉과 당단백·당지질의 시알산이 결합함으로써 호산구의 자살이 초래된다.

MUC5AC와 MUC5B는 호흡기도에서 분비되는 중요한 뮤신이다. 많은 천식환자에서 MUC5B가 90%까지 감소되어 있었다. 이것이 호흡기의 호산구 수를 증가시키고 결국 호흡기도의 과민반응을 유발하는 것이다. MUC5B는 시알산화된 당사슬을 포함하고 있는데, 이 MUC5B가 호산구의 시글렉과 결합하여 호산구의 자살이 초래된다. MUC5B가 부족한 쥐에서는 폐의 호산구 염증이 더 악화되었고, 인터루킨 13에 반응하여 호산구의 자살률이 감소되었다. 호흡기의 뮤신이 시글렉과 시알산화된 당사슬 리간드를 통하여 폐의 호산구 과다를 조절한다는 것을 알 수 있다.

알레르기 천식과 장 누수 증후군에 대한 새로운 견해

알레르기 천식과 장 누수 증후군(Leaky Gut Syndrome)과의 관계를 살펴보자. 장 누수 증후군은 장 투과성이 증가하는 현상이다. 장 상피세포들 간의 결합이 느슨해지면, 그 틈으로 소화되지 않은 거대한 단백질 분자가 들어가게 된다. 이 분자들이 혈류를 타고 들어가 면역 반응을 자극하면서 T세포가 IgE를 생산하고, 호흡기도의 알레르기성 염증이 야기된다. Th2 유전자의 발현이 항진되어 Th2의 우세현상이 일어나는 것이다. 건강한 대조군과 비교했을 때, 천식 환자군에서 CrEDTA의 장 투과성이 증가했다는 연구 결과가 있다. 

따라서 장 점막을 튼튼하게 보호하고, Th2의 우세현상을 완화하는 것이 천식 치료에 있어서 중요한 기반이 될 것이다.  장의 방어 기능과 관련하여 식물 유래 구성 요소에 대한 연구가 진행되고 있다. 한 연구에서는 식물성 검과 같은 식이섬유가 소화기 점막을 보호한다는 것이 밝혀졌다. 쥐의 장 조직에 아카시아 검 추출물을 투여했더니 장의 조직에서 상피 세포와 소낭선이 증가했다. 또한 같은 그룹에서는 추출물 투여 이후 장 점막성과 점막 아래의 히알린층이 두꺼워졌다. 또 다른 연구에서도 식이섬유가 장 상피세포를 보호한다는 것이 보고되었다. 

검과 식물성 종자에는 자극을 완화하는 효과가 있는데, 이러한 성질이 점액을 코팅하고 자극 받은 세포 표면을 보호하는 것이다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 하여, 장 누수 증후군으로 인한 천식을 앓는 환자들에게 식물성 다당체를 임상적으로 적용해볼 수 있을 것이다.

식물성 다당체 : 면역조절 능력과 치료제의 가능성

식물성 다당체는 선천 면역을 조절하는 데 매우 유용한데, 특히 대식세포의 기능에 관여한다. 대식세포는 병원체가 침투했을 때 선천 면역 반응에 관여하는 중요한 세포다. 대식세포는 미생물을 감시하고 화학적으로 유도하여 탐식작용을 한다. 한 연구에 따르면, 식물 유래 다당체가 대식세포의 면역반응을 활성화하는 것으로 나타났다. 식물성 다당체가 대식세포 표면에 있는 수용체와 결합하여 면역조절 반응을 유도함으로써 항염증, 항종양, 상처 치유 등의 효과를 갖는다는 것이다. 

최근 버섯, 알게, 리케와 같은 식물로부터 추출한 다당체가 높은 치료적 효과와 낮은 독성으로 큰 주목을 받고 있다. 앞으로도 식물 유래 다당체의 약리학적 성질에 대한 연구가 활발히 진행되어야 할 것이다. 이러한 결과를 바탕으로 면역 조절에 유익한 새로운 치료제, 보조제를 개발할 수 있을 것이다. 식물성 다당체 중에서 인체가 필요로 하는 8가지 단당류를 복합해 놓은 것을 당영양소라고 지칭한다. 이 당영양소가 대식세포의 기능에 관여한다는 것이 밝혀졌다. 당영양소가 대식세포의 기능을 항진시켜 식균 작용, 세포 내 자살 등의 작용이 활발히 일어난 것이다.

이는 MBSA(Mannosylated Bovine Serum Albumin)가 쥐의 복막에 있는 대식세포의 만노즈 수용체와 결합하여 대식세포의 기능을 활성화한다는 이전의 연구를 기반으로 진행되었다. 이 당영양소 복합물의 구성성분 중 만노즈 수용체의 리간드로 알려진 것은 만노즈, 퓨코즈, N-아세틸글루코자민 등 3가지다. 이 만노즈 수용체의 리간드는 호흡 폭발, 탐식작용, 미생물의 세포 내 자살이나 사이토카인의 분비를 항진시킨다. 즉, 당영양소가 대식세포를 활성화하여 캔디다 알비칸스나 대장균과 같은 균들을 죽이는 결과를 가져온 것이다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 천식을 치료하는 보완요법으로 당영양소가 유용하게 활용될 수 있는 가능성을 제시하고자 한다.

여덟 가지 필수 당류는 전통적으로 전해 내려오는 음식에서 찾아 볼 수 있다. 이를 제1세대 당영양소라고 할 수 있는데, 여기에는 알로에 베라, 아라비노갈락탄, 겨, 모유, 버섯, 펙틴 등이 해당된다. 20세기에 들어 과학자들이 당영양소의 활성분자를 추출·분석하기 시작했는데, 이때부터 당영양소의 제2세대가 시작되었다. 여기에는 아세만난, AHCC(활성화된 다당류관련 화합물), 알파 글루칸과 베타 글루칸, 소기관 연골, 키틴과 키토산, 이눌린과 프락토올리고당, 렌티난, 영지-8, 잎새버섯 합성물, 다당류K, 다당류P 등이 포함된다. 이후 제3세대 당영양소가 등장했는데, 바로 여덟 가지의 필수 당류가 전부 혹은 대부분 포함된 당류 복합물이다. 

중요한 것은 현대인의 식탁에서 이 당영양소가 거의 사라졌기 때문에 이것을 별도로 공급해주어야 한다는 사실이다. 만성 난치성 질환을 앓는 환자들을 보면 발병 이전에 나쁜 식습관으로 인한 영양 불균형이 있는 경우가 많다. 질병이 발현된 이후 균형 잡힌 식사와 비타민, 미네랄, 항산화제 등의 영양소를 공급해 주어도 질병이 치유되지 못하는 경우가 많다.

그 이유는 질병이 생긴 가장 핵심적인 원인이 당영양소의 결함인데, 이것이 채워지지 않았기 때문이다. 여덟 가지 당영양소 중 어느 하나라도 결핍되면, 치명적인 질병이 나타날 수 있다. 그렇기 때문에 인체에는 여덟 가지 당영양소, 즉 포도당, 갈락토즈, 만노즈, 퓨코즈, 자일로즈, N-아세틸뉴라민산, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸뉴라민산(시알산)이 필수적이며, 특히 시알산은 호흡기 천식과 비염 환자들에게 매우 중요하다.

당영양소는 인체에 내재하는 자연치유의 힘을 발현시킨다. 이 특별한 영양소가 충분히 공급되면, 건강한 뮤신이 제대로 방어를 하고 만노즈 수용체나 시글렉과 같은 렉틴이 선천 면역의 역할을 잘 수행한다. 이뿐만 아니라 장 점막이 튼튼하게 복구되어 이차적 과민·염증 반응이 예방된다. 우리가 해야 할 일은 당영양소를 비롯한 적절한 영양을 제대로 공급해주는 것이다. 그럼 인체는 스스로를 치유하는 놀라운 힘을 가지게 될 것이다.

자, 이제 여러분 옆에 있는 신데렐라의 마차가 보이시나요? 어둠을 뒤로 하고 환한 무도회장으로 함께 입장하시지요! 

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