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1형 당뇨병에서  장내 마이크로바이옴 변화 
  • 김영설(순천의료재단 정병원 내과 명예원장)
  • 승인 2018.06.21 12:30
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1형 당뇨병 발생에도 장내 마이크로바이옴이 관여한다.
1형 당뇨병은 특이한 조직적합항원(HLA)을 가진 사람에서 바이러스 감염이나 다른 원인에 의한 면역학적 췌장 염증으로 췌장이 손상되고 인슐린이 결핍되어 고혈당을 일으키는 질환이라고 알려져 있다. 그러나 특정 HLA를 갖지 않은 사람에서도 발생하며, 바이러스 감염이 명확하지 않는 사람에서도 발생되어 췌장을 손상시키는 다른 면역 기전을 찾게 되었다. 
 생체의 면역계에는, B세포 활성화에 의해 분비되는 체액 면역과 T세포 중심의 세포 면역이 있으며, 1형 당뇨병은 T세포 이상이 주된 요인이다.
T세포의 분화와 성숙 단계에서 체내 자가 항원과 반응하는 미숙한 T세포 클론이 생성된다. 이런 T세포 클론은 흉선에서 세포자멸사(apoptosis)에 의해 배제된다(negative selection). 자가 항원과의 반응은 제어 T세포(CD4+ CD25+T세포; regulatory T cell)에 의해 억제되면 면역 관용이 일어나서 자가 항원에 과잉 반응하지 않는 생체 방어 시스템이 갖추어진다. 그러나 이런 면역 관용에 이상이 있으면 자가 항원에 반응하는 T세포 클론 제어가 불가능하게 되며, 잠재적으로 1형 당뇨병을 포함한 다양한 자가 면역 질환 발생 가능성이 높아진다. 한편 면역계의 과잉 반응 을 조절하는 기능도 제어 T세포에 있으며, 정상인에서는 말초 CD4+T세포의 5-10%를 차지한다. 
자가 반응성 T세포에 의해 인식되는 자가 항원으로는 인슐린, PTPN22, CTLA-4 등이 알려져 있으며, 이들이 HLA와 함께 항원 제시 세포에 도달하면 췌장 베타세포 공격이 시작된다. 

장내 마이크로바이옴의 이상
동양인에서는 발생률이 적은 셀리악병에서 장관 투과성 항진이 보고되었다. 영미에서는 이 질환이 1형 당뇨병과 흔히 동반되므로 1형 당뇨병에서도 장관 점막에 이상이 있는지 연구가 시작 되었다.
1형 당뇨병 모델 동물 BB-DP(bio-breeding diabetic prone) rat는 BB-DR(bio-breeding diabetic resistant) rat에 비해 당뇨병 발생 전부터 장 상피의 치밀 결합(tight junction)의 투과성을 반영하는 zonulin 증가가 있다. 이 모델에서 장관 투과성이 항진되면 혈당치가 올라가는 것이 알려졌다. 반면 이 래트의 zonulin 수용체를 차단하면 1형 당뇨병 발생이 억제되었다. 실제로 1형 당뇨병 발생 위험이 높은 가족의 혈액 검사에서 zonulin 증가가 발견되어 장관벽 투과성 항진 가능성이 있었다. 한편 치밀 결합의 기능 유지에 중요한 역할을 담당하는 claudin-2 발현이 저하돼 있다는 보고도 있어 1형 당뇨병 발생에 장벽 기능의 중요성을 생각할 수 있다. 즉 장 상피의 배리어가 파탄되고 자가 항원에 노출되면 1형 당뇨병이 발생된다는 것이다. 
제어 T세포 분화에는 단쇄지방산 특히 부틸산(butyrate)이 관여한다. 장내 마이크로바이옴이 생산한 부틸산이 히스톤 H3의 아세틸화를 일으키고 최종적으로 FoxP3 발현을 촉진하여 제어 T세포가 만들어 진다. 그러나 장관세균 균형에 이상이 있으면, 식이섬유가 장내에 도달해도 단쇄지방산이 만들어지지 못하고 FoxP3 발현이 억제되면 제어 T세포가 저하된다. 또 FoxP3 양성 제어 T세포는 장의 림프조직과 파이엘판에서 IgA 분비를 조절하여 염증을 억제한다. 즉 FoxP3 양성 제어 T세포는 자가 면역 기전의 조절뿐 아니라 일상적인 감염 조절에도 관여한다.
1형 당뇨병 모델 마우스 NPD는 주위 환경이 청결할 때 당뇨병 발생률이 높다고 알려졌다. 즉 장내 마이크로바이옴이 주위의 환경 변화에 따라 다양성이 없어지고 일정한 균으로 치우쳤을 때 당뇨병 발병이 쉬워진다고 생각할 수 있다.
섭취하는 수분의 산성도(pH)가 장내 세균에게 영향을 주어 1형 당뇨병 발생을 조사한 연구가 있다. NOD 마우스에 산성(pH 3-3.2) 또는 중성(pH 7-7.2) 물을 먹여 당뇨병 발생 빈도와 장내 마이크로바이옴 차이를 조사한 결과, 산성수 군에서 당뇨병 발생률이 높았다. 산성수 군에서는 장이나 비장, 췌장 림프절의 CD4/CD8, IFN-y나 IL-17 등 염증성 면역 활성이 있었다. 산성수 군에서는 장내 마이크로바이옴의 97% 이상이 Lactbacillis johnsonii 였으며, 다양성이 중성수 군보다 감소했다. 산성수가 장내 마이크로바이옴 구성을 변화시켜 자가 면역 기능에 영향을 줄 가능성을 생각할 수 있다.
생체의 자연 면역 방어 기전의 하나에 Toll 수용체 (Toll-like receptor: TLR)가 있다. TLR는 동물의 세포 표면에 있는 수용체 단백이며, 지단백, 그램 양성균의 펩티드글리칸, LPS, 바이러스의 당단백 등 많은 병원체의 단백을 감지하여 비특이적인 자연 면역을 작동시키는 역할을 하고 있다. TLR 하류에는 MyD88 라는 단백이 있으며, TLR에 항원이 결합되면 신호를 전달하는 역할을 담당하고 있다. MyD88K를 유전적으로 결핍시킨 NOD 마우스를 병원성 세균이 없는(specific pathogen free; SPF) 상태에서 기르면 당뇨병 발생이 억제된다. MyD88다 없는 마우스는 췌장 주위 림프절에 면역 관용이 일어나 IFN-y 등 염증성 사이토카인이 저하되고 제어 T세포도 상승되지 않는다. 이런 결과는 일정한 장내 세균이 있을 때 1형 당뇨병의 발생은 TLR를 통한 자연 면역의 관여하고 생각된다.
자가면역 질환 발생에는 성차가 있으며 여성에서 빈도가 높은 질환이 많다. NOD 마우스도 암컷에서 1형 당뇨병 발생률이 높다. 그러나 무균 환경에서는 암수의 1형 당뇨병의 발생률에 차이가 없었다. 따라서 발생율의 성차에는 장내 마이크로바이옴의 성 호르몬 분비 변화에 대한 영향을 생각할 수 있다. 

장 상피는 항균 펩티드를 생산하여 장내 마이크로바이옴에 영향을 준다. 이런 물질의 하나에 카테리시딘진이 있으며 1형 당뇨병 환자에서 저하되어 있으며, 수컷 NOD 마우스에서 저하 되어있다. 췌장 베타세포에서 카테리시딘 분비가 알려졌으며, 이 물질을 NOD 마우스 복강에 투여하면 당뇨병 발생이 억제 되었다. 한편 장내세균이 분비하는 단쇄지방산은 췌장 베타 세포에서 카테리시딘 분비를 증가시킨다. 이런 상황에서 항생제를 투여하면 당뇨병이 조기에 발생되었다. 이런 사실은 항균 펩티드가 장내 마이크로바이옴에 영향을 주어 1형 당뇨병 발생에 관여할 가능성이 있다.


항생제에 의한 1형 당뇨병 발생
항생제를 반복 투여하면 장내 마이크로바이옴 구성이 변화 되어 IL-17 생산 T세포가 감소하고, 점막 구조 변화가 일어난다. 수컷 NOD마우스에 마크로리드 항생제를 사용하면 췌도염이 나타나고 1형 당뇨병 발생 빈도가 높아진다. 이런 항생제 사용은 스테롤 대사에 관련하는 유전자 발현을 변화시켜 내인성 면역능이나 T세포 분화에 변화를 주는 것으로 알려졌다. 항생제는 의료 분야에서는 없으면 안 되는 약제이지만, 세계적으로 1형 당뇨병 환자가 증가 경향 원인의 하나로 고려가 필요하다. 

1형 당뇨병에서 장내 마이크로바이옴 변화
핀란드에서 당뇨병 예방 연구에 참여한 4-26개월 소아 중에서 췌장에 대한 자가 항체가 검출된 경우 Bacteroides dorei 많이 발견되었다. Bacteroides dorei는 7-6개월 유아에서 가장 많았으며, 자가 항체 발견 전에 나타났다. 또 대변으로 장내 세균 16SrDNA를 분석한 결과, 1형 당뇨병 발생군은 비발생군보다 부틸산 생산균이 적었고. butylyl-CoA dehydrogenase(부틸산 생산 과정 효소의 하나) 발현도 저하되어 있었다. 또 뮤틴 분해 균이 적었고, 젖산 생산 균은 많았으며, 부틸산 이외의 단쇄지방산 생산 균이 많은 특징이 있었다.

향후의 과제 
장내 마이크로바이옴 변화가 면역능에 많이 영향을 주어 1형 당뇨병 발생 요인의 하나가 될 가능성이 많은 연구에서 보고되고 있다. 지금까지 알려진 사실은 1형 당뇨병 발생 전 단계부터 장내 마이크로바이옴 다양성 감소나 마이크로바이옴 변화에 의해, 면역 기능의 균형이 무너져 췌도염이 일어난다는 것이다. 그러나 장내 마이크로바이옴 변화가 어떻게 췌장 조직에만 특이적으로 자가면역을 일으키는지 아직 모른다. 예를 들어 항생제를 사용한 모든 사람에서 1형 당뇨병이 발생하는 것은 아니다. 향후 장내 마이크로바이옴 변화가 어떤 임상 배경에서 면역능에 장애를 일으키는지 연구할 필요가 있다. 이런 위험인자가 발견되면 당뇨병 발생을 예방하거나 치료제까지 개발할 수 있을 것이다. [엠디저널]

<다음호에 계속>

김영설(순천의료재단 정병원 내과 명예원장)  emd@mdjournal.net

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