[1L]● 서 론지난 수십 년간 국소전립선종양 치료의 gold standard는 근치적전립선적출술 (Radical prostatectomy, RP)로 인정되고 있다. 1982년 Walsh의 신경혈관속보존 근치적전립선적출술 (Nerve sparing radical prostatectomy, NSRP)의 개념이 도입된 후 발기부전의 빈도는 현저히 감소하였지만, 여전히 삶의 질을 악화시키는 중요한 합병증으로 인식되고 있다. RP후 발기능 유지는 신경혈관속 (neurovasucular bundle, NVB)의 보존정도와 수술 전 발기능 상태, 수술자의 경험, 나이 및 동반질환에 의해 영향을 받는다고 알려져 있다. 수술 전 환자의 발기능 상태와 기술적으로 NVB의 보존여부가 술 후 발기능유지에 가장 중요한 요인으로 알려져 있으나 자세한 분자생물학적 기전은 아직 모르는 부분이 많다. ● 본 론1. RP후 발기부전 발생률의 다양성NIH의 발기부전에 대한 객관적인 정의가 도입된 1992년 이전에 발표된 RP후 발기부전에 관한 논문에서는 표준화된 설문지를 사용하지 못하여 객관성이 결여되어 있고, 연구방법과 대상 환자군의 특성이 상이하여 발기부전 발생률의 편차가 심하다. 숙련된 술자에 의해 시행되는 경우 양측 NSRP군에서 68%, 편측 NSRP군에서 47%로 발기능이 유지되어 양측 NVB의 보존이 발기능유지에 바람직함을 알 수 있다. RP후 발생하는 발기부전은 신경손상과 혈관손상이 중요한 원인이고, 특히 해면체신경 (cavernous nerve, CN)의 손상이 직접적인 원인이라는 점은 현재까지 이견이 없다. 하지만 양측 NSRP후에도 발기부전이 15-60%까지 다양하게 보고되고 있어 수술자의 숙련도와 수술기법의 차이, 내재된 내피세포기능부전의 정도, 환자의 발기부전의 위험요인, CN 주행의 변이가 가능한 원인으로 제시되고 있다. 2. CN손상의 종류NSRP후 발기능의 충분한 회복에 필요한 기간은 정확히 예측할 수 없지만, 양측 NSRP후 18개월까지 최대발기능의 회복을 기다려야 하며 수년 후의 발기능 회복도 가능하다. 이렇게 NSRP후에 발기능이 늦게 회복되는 가능한 이유로 1) NSRP시 전립선박리중의 CN의 견인 2) 전립선박리시에 전기소작에 의한 CN의 열손상 3) 지혈시 발생되는 CN의 허혈손상 4)수술적 손상에 의해 발생되는 국소염증반응을 생각할 수 있다.RP에 연관된 CN손상의 종류는 생리적신경차단 (neuropraxia), 축삭절단 (axonotmesis), 신경절단 (neurotmesis)으로 구분할 수 있는데, 대부분 NSRP 시행 후 초기에 불가피하게 동반되는 발기부전은 주로 CN의 생리적신경차단에 기인된 것이다. 생리적신경차단은 신경섬유의 일시적 손상으로 손상 원위부의 신경전도 (conduction)는 유지되며 축삭이 단열된 것이 아니기 때문에 대부분 수개월내에 조직적인 변성 없이 회복이 가능하다. CN손상의 다른 유형인 축삭절단은 축삭이 손상되지만 주위 결합조직의 막은 어느 정도 정상을 유지하는 경우로 회복이 가능하나 말초방향으로 왈러 변성 (Wallerian degeneration)이 일어나 음경해면체와 CN의 정상적인 신경연결이 단절되어 발기부전이 지속될 수 있다. 으깸 손상 (crush injury)이나 당김 (traction), 압박 (compression) 등이 주된 원인이다. 신경절단은 신경줄기 (nerve trunk)가 완전히 절단되는 것으로 회복불가능하다. Accessory pudendal artery의 결찰 같은 혈관의 직접적인 손상은 대부분 비가역적인 발기부전을 초래하나, CN손상은 신경분지의 다양성 (neural connection)과 손상정도에 따라 발기능회복이 결정된다고 할 수 있다. 3. NVB의 새로운 해부학적 구조전통적으로 NVB은 전립선의 배측부 (dorsolateral)에서 주행하는 관모양의 구조물로 기술하고 있으나 육안 및 미세구조의 특성에 대한 자세한 조직학적, 생리학적인 이해는 제한적이다. CN은 교감신경과 부교감신경이 합하여 형성된 골반 신경총의 가장 큰 분지로 음경의 발기에 직접 관여하고, 골반 신경총에서 유래된 다른 분지들은 직장, 방광, 전립선, 요도괄약근 등에 분포한다. 전립선적출술과 연관된 CN의 해부학적 주행의 개념은 Walsh에 의해 정립되었으나 CN의 해부학적 구조물에 대한 개념이 근래에 재조명되고 있다. Tewari 등은 RP중 NVB의 보존뿐만 아니라 PNP (proximal neurovascular plate)와 ANP (accessory neural pathways)의 보존도 발기능유지에 중요함을 강조하였다. 즉 PNP는 골반신경총의 일부 구조물로 방광경부, 정낭에 분포하며 신경절 (ganglion)과 신경접합 (neural connection)으로 구성되어 있는데, 이부위의 절단, 으깸, 견인, 열손상등이 발생되면 성기능회복에 상당한 지연을 초래할 수 있다고 지적하였다. 이들은 또한 PNB (prominent neurovascular bundle)은 levator fascia and/or lateral pelvic fascia내에 포함되어있는데 전립선의 후외 측에 위치하며 전립선의 기저부와 첨부에서 주행의 변이가 많고 모양과 크기도 다양하다고 하였다. 즉 전립선의 기저부에서 가장 두껍고, 전립선첨부에서 가장 변이가 심한 PNB은 PNP와 같이 전립선피막에 부착되어있거나 피막에 함몰되어있는 ganglion cell을 포함하고 있으므로 전립선피막과 PNB를 박리할 때 열손상에 유의해야 한다고 하였다. 전통적인 신경혈관속 보존술로는 NVB의 근위부와 뒤쪽으로 뻗어있는 신경가지들이 많이 손상 받는다고 하였다. ANP는 levator fascia and/or lateral pelvic fascia내에 포함되어 전립선의 전측부 때로는 후측으로 주행하며 NVB과 독립적으로 음경에 신경전달을 한다. 약 40%에서 발견된다고 하며 PNP에서 삼각형모양으로 뻗어 있고 전립선첨부에서 모여진다. NVB의 보존여부와 발기능회복간의 예측하기 힘든 상관성에 ANP이 중요한 역할을 할 것으로 추정되며 근래에 ANP를 보존하는 Veil technique, Curtain dissection이 소개되고 있어 ANP의 중요성이 부각되고 있다. 따라서 Tewari 등은 전통적인 NVB의 해부학적 이해를 바탕으로 하여 NSRP를 해도 발기능 유지가 안되는 원인을 첫째 PNP의 구조·위치·크기의 다양성, 둘째 해면체신경의 구성과 주행의 다양성, 셋째 PNB와 ANP의 개인별 기능의 차이로 설명하고, NSRP후 발기능유지에 NVB의 보존뿐만 아니라 PNP와 ANP의 보존도 중요하다고 강조하고 있다. 4. CN손상의 실험동물모델RP후 발생되는 발기부전의 기전은 CN의 손상에 의한 일련의 세포내 반응을 경유하여 해면체평활근과 내피세포의 손상이 초래되고 결국 영구적인 veno-occlusive dysfunction의 발생으로 설명하고 있다. RP후 발기부전을 초래하는 해면체의 혈역학적, 구조적 변화 및 분자생물학적수준의 변화를 이해하기 위해 실험모델이 필수적인데, 설치류에서 CN의 손상모델이 가장 널리 사용되고 있다. Quinlan 등은 1989년에 쥐에서 CN의 손상모델을 처음으로 보고 하였다. MPG (major pelvic ganglion)에서 기원하여 전립선의 dorsal lobe의 측면을 따라 요도방향으로 주행하는 CN를 절단 (neurotomy)한 후 골반신경이나 CN을 전기로 자극하여 발기유무를 평가하고 30분간 교미행동을 관찰하여 발기의 기능적인 평가를 시도하였으나 방법이 복잡하고 재현이 어려워 객관성이 낮았다. Martinez 등은 발기능평가에 해면체내압을 측정하는 방법을 소개하였고 백 등은 아포모핀투여 후 양측 CN을 절단한 후 해면체내압을 측정하여 객관적으로 발기능을 평가하였다. CN손상 후 초래되는 발기부전의 연구에는 다양한 방식의 nerve crush와 neurotomy 모델이 사용되고 있어 방법론에서도 차이가 많다. Mullerad 등은 쥐에서 CN손상 유형에 따른 해면체의 기능적, 구조적변화의 차이가 있는지 알아보기 위해 control군과 exposure, bulldog crush, hemostat crush, neurotomy모델을 CN을 전기자극한 후 비교한바 maximal ICP/MAP (intracav-ernous pressure/mean arterial pressure)의 비율이 control군에 비해 모두 현저하게 감소됨을 보고하였다. 따라서 이들은 모든 형태의 CN 손상모델에서 일관되게 해면체내압의 감소를 보이므로 모델유형에 따른 차이는 없다고 보고하였다. 하지만 exposure만 한 모델에서도 같은 감소를 보였고, 수술 10일후 조기에 평가하였기 때문에 추가적인 연구가 필요하다. 이들은 직접적인 조작 없이 현미경으로 CN를 확인만 시행한 exposure군에서도 해면체 내압이 감소된 것은 임상적상황과 유사하다고 하였다. 즉 NSRP의 전립선박리와 CN 확인하는 과정 중에 직접적인 CN손상은 없으나 신경의 가벼운 좌상이나 압박 견인에 인해 발생하는 생리적신경차단이 가역적인 발기부전의 원인이라고 하였다. 5. CN손상 후 해면체의 변화CN의 손상은 음경의 위축과 해면체평활근의 섬유화 등 음경해면체의 구조적 변화를 초래하는데, 이러한 변화는 결국 세포고사에 기인된다고 밝혀져 가고 있다. 즉 intracellular pathway 의 활성화를 통해 caspases의 활성화, DNA cleavage가 야기되어 결국 세포고사가 초래되는데, 세포고사의 기전은 death receptor 경유하는 extrinsic pathway와 intrinsic (mitrochondrial) pathway가 알려져 있다. intrinsic pathway는 허혈-재관류, 신경손상, 뇌졸중, 이식 후에 흔히 발생하므로 CN손상에 의한 세포고사에 관여될 것으로 추정되나 분자생물학적 기전은 거의 연구된 바가 없다. Klein 등은 백서에서 양측 CN의 전기소작 후 해면체내에 세포고사가 빠르면 2일부터 관찰된다고 하였다. User 등은 백서에서 양측 CN의 절단 후 음경의 무게와 DNA양이 감소하고 백막하 해면체평활근의 세포고사가 증가함을 보고 하였다. 동물실험에서 관찰되었던 조직학적 변화가 인체의 음경에서도 유사하게 관찰되었다. Schwatz 등은 RP후 음경해면체의 변화를 확인하기 위해 Tru-Cut needle로 수술 전 후에 생검을 시행한바 6개월 후 해면체평활근이 감소하고, 해면체섬유화가 증가됨을 확인하였다. 이들은 또한 sildenafil을 격일로 50-100mg을 6개월간 투여한 군에서 해면체평활근이 더 많이 보존되었음을 관찰하여 sildenafil의 예방적투여가 음경해면체의 구조적변화를 초래할 수 있음을 처음으로 보고하였다. 필자는 생쥐에서 양측CN절제 4주 후 관찰된 JNK와 p38 MARK의 활성화의 증가가 해면체 평활근 및 내피세포의 고사증가와 일치함을 관찰하여 CN손상 후 세포내 stress-related kinase의 변화를 확인하였다. 또한 CN손상 후 tadalafil을 20일간 투여한 군에서 감소된 세포고사와 증가된 survival kinase (Akt와 ERK 1/2)를 관찰하여, RP후 발기능유지를 위한 PDE-5 억제제 조기투여의 이론적 배경을 설명하였다. CN손상에 따른 음경해면체의 분자생물학적 변화에 대한 기전이 점차 밝혀지면, 이를 치료적 목표로 한 연구도 점차 활발히 진행될 것이다. ● 결 론발기부전은 여전히 RP후 중요한 합병증이며 NSRP를 시행하여도 발기능 회복에 수개월에서 수년이 소요되기도 하고 일부환자에서는 발기부전이 지속되기도 한다. RP후 발생되는 발기부전에 영향을 주는 가장 중요한 인자는 신경혈관 속의 보존정도와 수술 전 환자의 발기능 상태이다. 임상적으로 몇 가지 치료방법이 시도되고 있으나, 아직 병태생리적 기전은 밝혀지지 않은 부분이 많아 제한적으로 적용되고 있는 실정이다. 향후 RP후 CN손상에 기인되는 발기부전의 분자생물학적 수준의 기전이 규명되면 유전자 또는 성장인자를 포함한 새로운 치료적 접근도 가능할 것이다.
