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당뇨병 치료에 대한 프로바이오틱스의 가능성 
  • 김영설(순천의료재단 정병원 내과 명예원장)
  • 승인 2018.07.18 10:21
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[엠디저널]프로바이오틱스는, “적당량을 섭취하여 숙주에게 건강 효과를 주는 살아있는 미생물”이라고 정의한다. 

프로바이오틱스에 이용하는 미생물은 장내 상주균의 구성을 바꾸어 숙주의 생리적 기능이나 면역학적 기능을 좋게 하거나, 하부 위장관에 정착하고 증식하여 병원성 미생물의 증식을 억제하는 작용이 있으며, 숙주에 안전성이 있어야 한다. 실제로 Lactobacillus 속이나 Bifidobacterium 속의 유산균주를 프로바이오틱스로 이용한다. 이런 프로바이틱스는 요구르트 같은 식품이나 드링크 형태의 음료 또는 캡슐이나 정제 형태로 섭취가 가능하여 의약품이나 건강식품으로 사용하고 있다. 당뇨병에서 장내 세균총의 변화로, 부틸산 생산균이 감소 등 장내에 공생하는 세균총 이상(dysbiosis)이 알려졌다. 이런 이상을 교정하는 방법으로 프로바이오틱스를 이용한 예방, 치료 가능성이 계속 추구되고 있다. 실제로 프로바이오틱스에 의한 혈당 저하 작용이 알려졌으며 다양한 임상시험이 진행되고 있다.
프로바이오틱스에 의한 혈당 강하 작용은 장에서 인크레틴 분비를 통한 작용, 췌장 베타세포에 대한 작용, 인슐린 감수성 항진 작용 등에 의해 나타난다.

1) 인크레틴을 통한 작용
장내 세균에서 생산되는 초산, 프로피온산 등의 단쇄지방산은 그 수용체 free fatty acid receptor(FFAR) 2나 FFAR3를 통해 장의 L 세포에 직접 작용하여 glucagon-like peptide(GLP)-1 분비를 촉진한다. 실제로 사람에서 Lactobacillus reuteri 경구 투여에 의한 GLP-1, GLP-2의 분비가 증가하며, 인슐린 분비가 촉진되는 것이 밝혀졌다. 모유 수유 중인 신생아의 대변에서 분리한 Bifidobacterium adolescentis나 Bifidobacterium bifidum은 GLP-1을 분해하는 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) 활성을 저해 시켜 GLP-1 농도를 올리며 이를 통해 인슐린이 분비되는 것으로 생각한다. 

2) 췌장 베타세포에 대한 작용 
프로바이오틱스의 췌장 베타세포에 대한 작용은 1형 당뇨병에서 연구 되었다. Lactobacillus casei 경구 투여는, NOD 마우스, 알록산 투여 마우스, 스트렙토조토신 투여 래트, KK-Ay마우스 등 다양한 1형 당뇨병 모델 동물에서 당뇨병 발생을 억제했다. NOD 마우스에 Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve나 Lactobacillus acidothilus, L. casei 등을 혼합한 프로바이오틱스 투여에 의해 파이엘판, 비장, 췌장에서 억제성 사이토카인 IL-10 발현이 증가하여 1형 당뇨병 발생에 관여하는 췌도염이나 베타 세포 파괴 감소를 볼 수 있었다. 
1형 당뇨병은 특정 HLA 유전자형을 가진 사람에서 발생하므로, 1형 당뇨의 발생 위험이 높을 것으로 예상되는 신생아에게 생후 27일까지 프로바이오틱스를 투여하여 1형 당뇨병 발생이 감소되었다는 보고가 있다.

3) 인슐린 분비와 감수성에 대한 효과 
Lactobacillus rhamnosus는 골격근 세포의 Akt 인산화를 증가시키며, 인슐린 자극 후 당수송체 4(GLUT4)의 세포막 이동을 촉진하여 골격근으로의 인슐린 감수성을 상승시켰다. 또 지방조직에서 Lactobacillus plantarum은 백색 지방조직 축적을 감소시키고, 장간막 지방조직에서 MCP-1이나 TNF-α 등 염증성 사이토카인 억제에 의해 인슐린 저항성을 개선했다.
부틸산 생산균이 생산하는 단쇄지방산은 골격근이나 갈색 지방조직의 미토콘드리아 기능을 향상시켜 에너지 소비 증가와 인슐린 저항성을 개선한다. 

이상의 결과는 장내 세균총의 일부가 대사산물 등을 통해 인슐린 분비와 감수성에 영향을 주는 것으로 나타내고 있으며 구체적 기전에 대한 향후의 연구가 기대된다.

추가적으로, 사람에서 프로바이오틱스의 임상시험 성적은 2형 당뇨병과 임신 당뇨병에서 연구되었다. 

1) 2형 당뇨병에 대한 효과
2형 당뇨병에서 프로바이오틱스의 효과를 무작위 이중맹검 시험으로 조사한 연구였으며, 많은 시험에서 프로바이오틱스에 의한 공복 혈당이나 HbA1c 개선 작용이 있었다. 2014년에 발표된 보고는 8주간의 L. acidothilus, Bifi- dobacterium lactis 투여에 의해 HbA1c가 플라시보 투여군에 비해 1.0% 저하되었다(7.09% vs 8.09% p=0.038). 한편 프로바이오틱스의 효과가 명확히 증명되었다고 말하기 어려운 보고도 있으며 8주간의 프로바이오틱스 투여에 의해 혈당 상승 억제 효과가 있었으나, 플라시보 군의 공복 혈당이 크게 올랐으나(투여 전 134.5 투여 후 16.3 mg/dL), 프로바이오틱스군은 143에서 145로 약간 올랐다. 
 당뇨병에 대한 프로바이오틱스의 효과는 프로바이오틱스의 종류, 투여 기간, 투여 내용, 대상군에 따라 다르므로 향후 더 많은 연구가 필요하다.

2) 임신 당뇨병에 대한 효과
임신 초기 임신부에 L. rhamnosus, B. lactis를 경구 투여하여 임신 당뇨병 발생이 적었다는 보고가 있다(13% vs 플라시보 36%, p=0.003). 한편 BMI 30 이상인 비만한 임신부에 임신 24-28주에 L. salivarius를 투여하여 공복 혈당에 차이가 없고 임신 당뇨병 발생에 차이가 없었다. 임신 당뇨병에 대한 프로바이틱스의 효과는 아직 충분한 자료가 없어 향후 연구가 필요하다.

결론
당뇨병 발생이나 혈당 강하 작용에 대한 실험동물 수준의 연구에서 다양한 작용이 밝혀졌으나 사람을 대상으로 한 임상 시험에서는 프로바이오틱스의 종류나 대상군, 투여 방법 등에 따라 차이가 있다. 실험동물에서 알려진 기전을 이용하면 당뇨병의 예방이나 치료 전략 개발이 기대 되므로 향후 의학이외의 여러 분야가 참여한 종합적 연구가 필요할 것이다. 

<다음호에 계속>

김영설(순천의료재단 정병원 내과 명예원장)  emd@mdjournal.net

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