2형 당뇨병의 병태를 장내 세균에서 찾으려는 노력

[엠디저널]2형 당뇨병은 인슐린 분비 부전과 인슐린 저항성이라는 2개의 병태에 의해 발생하고 진행하는 것은 잘 알려져 있다. 그러나 인슐린 분비 부전에 1형 당뇨병에서와 같은 자가 면역성 췌도 손상 기전이 직접적으로 관여하는 것은 아닌 것으로 생각한다. 따라서 2형 당뇨병에서 고혈당 자극에 대한 인슐린 분비 부전에 관여하는 유전적 요인을 찾으려는 연구가 시행되었으나 좋은 결과를 볼 수 없었다. 한편 인슐린 저항성이 고혈당을 일으키는 원인으로 복부 지방 축적과 비만이 잘 알려졌다. 비만을 단순하게 섭취 칼로리 불균형으로 설명할 수 없게 되면서 비만 발생의 중요한 요인으로 장내 세균의 관여가 알려지고 있다. 즉 장내 세균의 균형이 무너지면 혈중으로 lipopolysaccharide(LPS) 같은 독소가 이행되어(bacterial translocation) 염증을 일으키며 그 결과 인슐린 저항성이 발생되는 것으로 생각한다. 2형 당뇨병 발생에 인슐린 저항성이 관여한다면 장내 세균과 인슐린 저항성의 관계를 설명할 수 있을 것이다.

장내 세균과 당대사
장내 세균은 사람의 소화 효소에 의해 완전히 분해되지 않는 식이 섬유 등을 이용하여, 발효 과정을 통해 에너지를 생산하는 작용이 있다. 실제로 하루에 필요한 칼로리의 약 8~10%는 대장의 장내 세균의 발효에 의해 얻어진다고 알려졌다. 성인의 대장 내 세균의 대부분은 자당 분해성 세균이며, 탄수화물 발효에 의해 에너지를 획득한다. 이때 주요 발효 산물은 단쇄지방산(유기산)이며, 부틸산, 초산, 프로피온산이 주로 생성된다. 초산은 뇌, 근육 등에서 대사되며, 프로피온산은 간에서 대사되어 당신생의 기질로 사용된다. 또 젖산, 호박산 등이 장내 세균에 의해 생산되나, 장내에 축적되지 않고 다른 장내 세균이 이용하므로 생체의 에너지원으로의 중요성은 작다. 프로피온산은 당신생의 기질로 이용되는 역할 이외에 인크레틴 분비에 관여할 가능성이 알려졌다. GLP-1 분비 세포인 L-cell에는 G-protein-coupled receptor(GPR) 43이 존재하며, 프로피온산이 결합하면 GLP-1 분비가 촉진된다. 이 GPR43을 녹아웃 시킨 마우스에서 당대사 악화가 보고되었다. 한편 Lactobacillus reuteri를 당뇨병이 없는 마른 사람과 비만 환자에게 4주간 투여하여 GLP-1에 의한 인슐린 분비 증가가 있었다. 이와 같이 장내 세균의 인크레틴 분비 관련성이 주목받고 있다.

2형 당뇨병에서 장내 세균 연구
2형 당뇨병에서 장내 세균 혼란은 2012년 중국인의 보고에서 처음 알려졌다. 메타게놈 분석 기법을 이용하여 정상인과 당뇨병 환자의 대변 세균총 DNA를 비교하여 2형 당뇨병에서 Clostridium 속과 Bacteroides 속이 우세한 결과를 보았다. 한편 유럽인의 70세 여성(내당능 정상 43명, 당뇨병 전단계 49명, 2형 당뇨병 49명)의 장내 세균총 DNA를 차세대 시퀸서로 분석한 보고에서는, 2형 당뇨병 환자에서 내당능 정상자와 비교하여 Lactobacillus 속 증가와 Clostridium 속 저하가 있었다. 또 Lactobacillus 속의 양은 공복 혈당, HbA1c와 정 상관이 있어 인슐린 저항성을 일으키는 환경 인자일 가능성이 있었다. Clostridium 속의 양은 공복 혈당, HbA1c, 인슐린, C-펩티드, 중성지반, 역 상관이었으며, 아디포넥틴, HDL-콜레스테롤과 정 상관이 있었다. 일본인 2형 당뇨병 환자 50명과 비당뇨병 50에서 장내 세균 변화를 조사한 보고가 있다. 연구 대상의 평균 은 62.5세, BMI 25.5, HbA1c 8.7%였다. 2형 당뇨병 환자에서 대변 Clostridium coccoides group, Atopobium cluster, Prevotella 균 수가 의미가 있게 저하되었다. 또 Total Lactobacillus, L. reuteri subgroup, L. plantarum subgroup 균 수가 증가되었다. Clostridium coccoides group, Atopobium cluster 균 수와 BMI는 역 상관을 나타내서 비만의 진행과 특정 장내 세균의 감소 가능성이 있었다. 
이와 같이 지역에 따라 차이가 있어 일정한 결론을 얻지 못하고 있다. 이것은 분석 방법이나 민족 사이의 생활 습관 차이에 의한 것이 크다고 생각할 수 있으며, 2형 당뇨병에 특이적이라고 생각하는 장내 세균 조성은 아직 밝혀지지 않았다. 

장내 세균의 역할
 장내 세균 변화가 숙주에 칼로리를 과잉 공급하여 비만을 일으킬 가능성이 있지만, 이에 더해 장내 세균 혼란이 만성 염증을 통해 인슐린 저항성의 병태에 관여할 가능성도 있다. 실제로 마우스에 고지방식을 투여하면 장관 배리어의 투과성이 항진되어 ZO-1이나 occluding 같은 장관 상피의 tight junction protein 유전자 발현이 저하되었으나, 항생제를 투여하면 발현 저하와 장관 배리어 투과성이 개선되었다는 보고가 있다. 이 마우스는 혈중 엔도톡신이 상승되고 지방조직의 MCP-1 발현도 증가했다. 이렇게 고지방식은 장내 세균 균형에 영향을 주고 장관 배리어 기능 저하를 통해 LPS 등의 엔도톡신이 이행되는 대사성 엔도톡신혈증을 일으킨다. 이 엔도톡신은 toll-like receptor를 통해 사이토카인을 생산하여 숙주의 장기에 미세 염증을 일으킨다. 이런 만성 염증은 간이나 골격근에서 인슐린 저항성을 일으켜 내당능을 저하시킨다. 
2형 당뇨병 환자군에서 대변 Prevotella 속 균 수가 감소되었으며, Prevotella 속의 하나인 Prevotella copri와 인슐린 저항성과의 관련이 보고되었다. 이 연구에서는 대사물을 모두 검출하는 메타볼롬 분석과 장내 세균 분석을 조합하여 인슐린 저항성이 있는 277명의 비당뇨병 환자를 분석하여 인슐린 저항성의 원인이 되는 세균을 조사했다. 그 중 하나가 Prevotella copri였으며, 이 균에 의해 장내에서 생산되는 분지 아미노산이 혈중으로 흡수되어 혈중 분지 아미노산과 HOMA-IR를 지표로 하는 인슐린 저항성과 정의 상관관계가 있었다. 그리고 마우스에 Prevotella copri를 투여하면 인슐린 감수성 저하가 있었다.
이와 같이 장내 세균에 의한 인슐린 저항성의 기전으로 bacterial translocation에 의한 염증 유도 뿐 아니라, 장내 세균이 장내에서 생산하는 대사산물이 인슐린 저항성의 요인이 될 가능성이 있다.
장내 세균이 당뇨병의 병태에 관여하는 역할은 아직 불명한 점이 많지만, 향후 연구가 발전될 것으로 생각된다. 또한 프로바이오틱스 투여에 의한 bacterial translocation 감소가 인슐린 저항성 개선될 것인지 연구가 필요하다.

<다음호에 계속>
 

김영설(순천의료재단 정병원 내과 명예원장)  emd@mdjournal.net

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