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FUT2, 비타민 B12를 넘어서

[엠디저널]비타민 B12는 조혈작용, 신경계 및 심혈관계 조절 기능 등 다양하고 결정적인 대사 과정에 저변적으로 관여하고 있는 만큼, 관련 질환의 해법을 논할 때 반드시 거쳐 가야만 하는 허브가 되었다. 하지만 해법 과정의 적정성을 판단하는 것은 비타민 B12 혈중 농도 측정만으로 속단할 수는 없는 부분이다. 비타민 B12와 긴밀히 맞물리는 메틸화 대사는 여러 기여 인자를 가지고 있으며 이를 코딩하는 유전자들의 변이, 활성화 여부에 따라 결과는 광폭의 행보를 보일 수 있다. 비타민 B12 혈액 내 측정을 통합기능의학에서 전적으로 신뢰하지 못하는 이유도 FUT2 유전자의 분비형과 비분비형을 이해하면 납득이 될 것이다. 

2006년도 Yasko가 소개한 메틸화 대사 연관 유전자 검사 항목은 다음과 같다. 
MTHFR : C677T, A1298C, COMT(catechol-O-methyltransferase): V158M , H62H, VDR/Taq and VDR/Fok (vitamin D receptor), 

MAO A (monoamine oxidase A): R297R, ACAT (acetyl coenzyme A acetyltransferase),

ACE (angiotensin converting enzyme), 

MTR/MTRR (methionine synthase/ methionine synthase reductase), 

BHMT (betaine homocysteine methyltransferase),

AHCY 1,2,19 (S adenosylhomocysteine hydrolase),

CBS (cystathionine-beta-synthase): C699T, 

A360A, SUOX (sulfite oxidase): S370S,

SHMT (serine hydroxymethyltransferase): C1420T, NOS (nitric oxide synthase): D298E. 
이제는 비타민 B12가 메틸화대사에 중요한 역할을 담당하고 있음이 알려지면서 FUT2, TCN2, MUT, Ig A를 포함한 더 많은 유전자들을 검사 결과로 만나볼 수 있게 되었다. 하지만 유전체 정보만 보고 영양소 투여량이나 영양제 보충기간을 알 수 없으며, 이 로우 데이터에 통합기능의학적 고찰이 더해져야만 의미 있는 결론에 접근할 수 있다. 

FUT2유전자는 H항원으로 알려진 면역복합체을 생산하는 데 관여하며 올리고당인 당중합체를 형성한다. 이 올리고당은 장내 미생물의 먹이가 되기도 한다. 혈액형에 속하는 항원이 혈액 내 존재하는 것처럼, fucosyltransferase는 타액, 땀, 눈물, 정액, 질액, 점액, 소화액 내에 분비되고 있다. FUT2(fucosyltransferase 2) 유전자는 19번 염색체에 위치하고 FUT1부터 FUT7까지 존재한다. FUT2유전자는 분비상태를 결정하는 기능을 가지고 있어 분비(secretor)형과 비분비(nonsecretor)형으로 나눌 수 있다.

올해 초 동계올림픽 때 강원도에서 노로바이러스에 의한 복통, 설사 등이 외신에 보도되었다. 노로바이러스에 의한 장염은 FUT2유전자와 관련이 있다. 장염에 취약한 FUT2 유전자 비분비군이지만 노로바이러스 같은 경우는 되려 감염확률이 상대적으로 낮은 것으로 알려져 있다. 유럽 백인의 연구결과에서 비분비형 인구의 20%로 보고되고 있다.
분비형은 균에 저항하는 능력이 비분비형에 비해 탁월하다. FUT2 유전자 변이가 있는 비분비형인 사람에서 김치, Kefir 등 발효음식은 유익한 균을 번식시키는 데 도움을 준다. 다중 균주를 가진 유산균, 최근에는 토양 기반 프로바이오틱스 등도 추천되고 있다.
FUT2유전자 변이가 있는 경우 장내 미생물이 항생제, 비스테로이드성 진통제등에 보다 취약하며 그 군주의 다양성이 훼손되기 쉽다. 

건강 문제와 관련한 FUT2유전자의 역할
1) 새는 장 증후군과 새는 뇌(만성 장뇌 문제)의 숨은 원인일 수   있다. FUT2 유전체변이가 장내 미생물 환경에 영향을 끼치고, 이에 따라 영양소흡수 및 신경계를 비롯한 여러 장기에 2차적, 장기적으로 전임상적인 문제를 유발할 수 있다.
2) 장내 비피도 세균(Bifidobacteria)과의 친화도(참고: Secretor Genotype (FUT2 gene) Is Strongly 

Associatedwith the Composition of Bifidobacteria in the Human Intestine, PLoSOne 2011; 6(5): e20113). 비분비형에서 실리악병을 비롯한 자가면역질환에 노출될 확률이 높은 것으로 보고되고 있다. 또한 분비형 엄마의 모유에는 2’FL(fucosyllactose) 당이 포함되어 유아의 장내 미생물중 유익한 비피도균의 성장을 촉진한다. 반면에 비분비형 엄마의 모유에는 이로운 2’FL 당대신에 3’-FL 당이 분비된다.
3) 분비형이냐, 비분비형이냐에 따라 헬리코박터균 감수성, 위축성위염 이환율과 비타민 B12 흡수율에 차이가 있다. 분비형은 헬리코박터 세균 감염에 취약하고 위축성 위염 발생 가능성이 높아 B12흡수가 감소되어 혈중 B12 농도가 상대적으로 낮은 것으로 알려져 있다. 이 문제는 뒷부분에서 좀 더 자세히 다루고자 한다.
4) FUT2변이가 있는 경우 장내 아미노산 라이신대사 문제가 생길 수 있는데, 이에 연쇄적으로 헤르페스 바이러스 감염 유발, 카르니틴 합성문제에 의해 지방대사, 미토콘드리아 대사 문제도 야기 될 수 있다. 그리고 다른 아미노산인 트립토판, 타이로신 생산에도 영향을 미쳐 신경전달물질불균형을 초래하여 만성 우울증, 불안, 만성피로, 비만의 숨은 원인이 될 수 있다. 
5) 비분비형인 경우 장내 미생물 과다증식, 곰팡이 감염, 인슐린 저항성에 의한 1형 당뇨, 자가면역질환의 발생 빈도가 높다는 연구결과가 있다. 뿐 만 아니라 치아 우식증 이환율도 높다고 보고되고 있다. FUT2와 관련해서 염증성장 증후군, 과민성 장 증후군에 대한 연구도 활발한데 최근 장내미생물까지 연계되어 많은 의미 있는 내용들을 기록 중이므로 소화기환자를 다루는 의사라면 관심을 가져야 할 것이다. 아래 도표는 다른 병태생리적인 조건에서 FUT2 비분비형 효과를 나타낸 것이다. (Effects of the FUT2 “non-secretor” status on different pathophysiological conditions)

6) 학자에 따라 FUT2유전자를 비타민 B12 유전자로도 명명하기도 한다. 유전체형 rs602662 에서 AA변이를 가진 사람 3,000명을 조사한 결과 B12가 44.2pg/mL정도 더 높은 것으로 관찰되었다. 표현형인 AA는 비타민 B12가 혈중 농도가 평균보다 더 높고, AG형은 평균 정도, GG형은 평균보다 낮게 나타났다(Gene. 2013 Feb 15;515(1):224-8. doi: 10.1016/j.gene.2012.11.021. 

Epub 2012 Nov 29. Common variant in FUT2 gene is associated with levels of vitamin B(12) in Indian population).
7) FUT2유전자 변이는 인체 내 중요한 대사인 메틸화와 관련이 깊다. 우리 몸은 1초에 10억 회 이상 메틸대사가 이루어지고 있다. 메틸화는 세포재생에 매우 중요한 과정이며 세포재생이 활발한 작은창자 같은 경우 세포재생이 지연되면 장내투과성이 증가되어 새는 장 증후군이 발생할 수 있다. 메틸화대사가 선순환되기 위해선 중요한 조효소인 B12가 잘 흡수되고 이용되어야 하는데 전술한 바와 같이 FUT2유전자변이는 이러한 과정에 영향을 미치게 된다. 

8) 종양표지자중 CA19-9와 CEA는 퓨코실화와 관련이 있다. FUT2, rs 1047781변이는 대장암 재발에 민감한 것으로 알려져 있다. 이런 종양유전자 생체지표에 변화가 있다면 장내문제를 먼저 해결하려고 노력하는 것이 중요하다. 우측 그림을 참고하기 바란다.
그리고 ABO혈액형 식이요법과 FUT2, 분비형, 비분비형에 의한 식이요법을 동일시하는 일부 학자들이 있는데 이는 과학적 근거로 증명되지 않았으며 피터아다모 등이 주장하는 혈액형식이요법과는 일치하지 않는다. 식품에는 모두다 양의 차이만 있을 뿐 렉틴이 포함되어 있어 혈액형 식이요법으로는 설명이 미흡하다.

비타민 B12관련한 유전자도 FUT2뿐 아니라(rs 482602,rs 601338,rs 602662), 

GIF(TCN3), TCN1, TCN2, MTR, MTRR, PRICKLE2-AS1, RASIP1, IgA 등을 동시에 살펴봐야 한다. 혈중 B12가 정상이라 하더라도 TCN2변이가 있으면 세포 내 B12는 저하될 수 있다.

전체적으로 판단해 보면 비분비형이 소화기계를 비롯하여 건강관리에 약점을 보이고 있다.

다음은 B12와 FUT2 연관성에 대해 논란이 되는 점들을 그린필드가 언급한 내용이다. 

당신의 환자가 분비형인지 비분비형인지 아는 것은 여러 측면에서 중요하다. 특히 비분비형들은 혈중 비타민 B12가 올라가 있기 때문이다. FUT2 내부에서 발견된 SNPs 대한 최소5개의GWAS연구에서 비타민 B12 순환에 관한 강력한 통계적 연관성이 관찰되었다. 이런 2가지 연구들에서 또한 nonsenses stop-gain돌연변이인 W143X, rs601338의 FUT2 유전자형에 의해 결정되는 동협접합체의 비분비형 형질에서 순환하는 전체 비타민 B12농도가 10-25% 증가된 것이 보고되었다. 하지만 그 기전은 불명확하다.
크게 두 가지 가설이 있다. 하나는, 그 이유를 비타민 B12결핍과 관련 있는 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염의 영향을 포함하여 설명하였다. 어떤 저자들은 FUT2유전자형이 H.pylori가 위점막에 붙어 비타민 B12 흡수에 영향을 주는 범위에 작용할 것이라 전제하였다. 하지만 이 이론은 FUT2변이로 인한 분비상태가 혈장 비타민 B12 농도와 관련 있지만 H.pylori의 혈청형과는 별개라는 2012년의 후속연구에 의해 반박되었다.

또 다른 가설은 Chery et. al 등이 제시한 것으로 FUT2 유전자가 GIF(gastric intrinsic factor)라는 다른 비타민 B12 운송자의 당질화 상태에 영향을 줄 수 있다고 생각했다. 이것은 소규모연구였지만 FUT2 rs601338유전자형의 GIF 분비와 당화에서 관찰된 잠재효과였으며 GIF표현형인 FUT2 rs601338 이형접합자(GA)가 분비(GG)타입보다는 비분비(AA)형에 더 가깝다는 것이 드러났다. 하지만 무엇이 FUT2 유전자형의 GIF 분비를 일으키는지 명확치 않아 기존 의학만으로는 어떻게 비타민 B12 농도를 조절할 지 난해한 부분이다. 

여기서 맹점은, 언급한 연구들 모두 전체 순환 비타민 B12만을 측정했으며, transcobalamin과 haptocorrin이라는 2가지 분리된 운반단백질에 붙는 B12의 비율은 관찰하지 않았다는 것이다. TCN1이라고 알려져 있는 Haptocorrin은 음식의 소화에 반응하는 구강 내 침샘에 의해 만들어지는 당단백질이다. 이 단백은 위의 산성환경에서 살아남기 위해 입안에서 비타민 B12에 강하게 붙는다. 순환하는 B12의 약 80%가 Haptocorrin과 결합해 움직이는데 transcobalamin II(TCN2)에 의해 세포내 이동이 어려워진다. 이런 운반단백질에 따라 혈액 내 비타민 B12의 운송량이 달라지며 각기 다른 생물학적 속성들을 갖는다. transcobalamin II 는 비타민 B12를 모든 조직에 운반하지만 haptocorrin에 의해 운반된 비타민 B12는 결국 장으로 돌아온다. 아일랜드에서 2524명의 Trinity 학생을 대상으로 한 Velkova 등의 GWAS 최근 연구에서, 저자들은 기능하는 FUT2 효소의 발현이 haptocorrin의 당화를 변화시킴으로써 전체 순환 비타민 B12의 농도에 영향을 줄 수 있다고 가정하였다. 이것은 ‘활성형’ B12, 총 B12와 FUT2 분비형 변이사이 상관관계를 연구한 첫 번째 논문이다( Velkova A, Diaz JEL, Pangilinan F, et. al; 

The FUT2 secretor variant p.Trp154Ter influences serum vitamin B12 concentration 

via holo-haptocorrin (holoHC), but not holo-transcobalamin (holoTC), 

and is associated with haptocorrin glycosylation, 

Hum Mol Genet, Volume 26, Issue 24, 15 December 2017,

Pages 4975-4988. PMID 29040465). 저자들은 FUT2 유전자형이 비타민 B12에 붙은 transcobalamin 보다 비타민 B12에 붙은 haptocorrin의 농도에 훨씬 더 영향을 미친다는 사실을 발견했다. 
위에서 설명한 H. pylori와 GIF 모델 둘 다 FUT2 유전자형은 장에서 흡수된 비타민 B12 총량을 변화시키게 될 것이다. 장에서 이동한 비타민 B12가 혈장에서 transcobalamin에 붙는 것은 Velkovaet 등의 데이터와 일치하지 않는 모델이며 이것은 FUT2유전자형이 비타민 B12가 붙는 transcobalamin보다 비타민 B12에 붙는 haptocorrin의 농도에 훨씬 더 영향을 많이 준다는 것을 보여준다.

왜 비타민 B12 혈중검사가 정확하지 않을까? 
Velkova 등은 분비형에서 B12 레벨의 정도는 haptocorrin이 glycosylated단백질이고 transcobalamin은 아닌 것처럼, 그것의 B12 운반의 fucosylation 과정에 의한 FUT2 의 영향력과 일치함을 발견하였다. 또한 B12를 섭취해서 비타민의 흡수와 동화에 의존하는 게 아니고 FUT2 활성이 비타민 B12의 유기체내 재활용에 영향을 준다고 설명하였다. 이것은 비타민 B12 표준검사가 심각한 위양성과 위음성율을 나타내는 이유가 될 수 있다: 순환 비타민 B12 (holoTC)의 20%만이 ‘활성형’ 생체이용 가능한 형태인데, 가장 흔하게 이용되는 비타민 B12 임상검사법이 holoTC를 주로 측정한다면 비타민 B12 결핍은 감춰질 수 있다. 또 비타민 B12 결핍을 측정하거나 확진할 때 MMA와 전체 homocysteine 같은 추가적인 비타민 B12 의존 효소활성 마커도 문제가 될 수 있다. 

FUT2 분비형은 개인의 전체 B12 상태를 고려할 때 유용할 수 있으며 비분비형은 활성 B12와 비교했을 때 실제와는 다르게 혈장 전체 B12가 상승된 것처럼 보일 수 있다.

메틸화 대사의 정보와 활용은 가속도를 더해 그 깊이와 양을 축척해가고 있다. 또한 이 정보들의 연결과 해석은 갈수록 정밀해져 보다 효과적이고 정확한 방향으로 개개인의 생리학적 독창성을 정교하게 타깃팅하고 있다. 메틸화 대사의 중요성과 역할, 이를 지지하는 비타민 B12라는 영양소, 임상적 발현을 조절하는 다단계 게이트로 작용하는 수많은 유전자 등 겹겹이 설계된 이 정교한 연쇄작용에서 이번호는 FUT2를 대상으로 고민해보았다. FUT2 분비형과 비분비형은 양날의 칼처럼 각각의 강점과 약점이 있다. FUT2비분비형은 크론병, 실리악병이나 새는 장 증후군을 잘 유발하는 반면 헬리코박터균, 노로바이러스에 는 보다 강한 저항성을 보인다. FUT2 변이에 제초제 glyphosate, 항생제 장기투여 등이 장내 미생물에 지대한 영향을 끼칠 수 있다는 점도 통합기능의학을 다루는 임상의라면 염두에 두어야 할 변수이다. 또 메틸화대사 지표로 B12농도 측정은 아주 결정적인 부분인데 임상적 활용이 못 미더운 이유 중 하나가 FUT2변이로 인한 데이터 왜곡이 생겨날 수 있기 때문이다. 결국 FUT2의 작용을 섬세히 인지하고 있어야 진정한 치료가 될 수 있다. FUT2 비분비형이 장내문제를 비롯한 건강문제를 많이 유발 할 수 있다는 게 학계의 전반적인 평가이다.

주의 할 것은 유전자변이를 잘 안다고 해서 영양소 투여량이나 영양제 보충기간을 장담할 수는 없다는 점이다. 그래서 통합기능의학 검사가 필요하며 결국 큰 그림으로는 통합기능의학적 패러다임에 능숙해야만 적시적소의 검사와 진단으로 진정 환자에게 도움이 되는 환상적인 임상 결과를 얻을 수 있을 것이다. 

박중욱  emd@mdjournal.net

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