[엠디저널]최근 위장관 증상에 대한 원인 감별, 건강 검진 및 종양 선별 검사 등의 다양한 이유로 대장내시경 검사가 급격히 증가함에 따라 상피하 병변(subepithelial lesion, SEL)은 내시경 검사 중 자주 접하는 소견 중의 하나가 되었다. 대장의 상피하 병변이란 상피층(epithelium)보다 깊은 고유판(lamina propria) 이하에서 발생하는 병변을 의미하는데, 대장 내강으로 돌출된 정상 점막으로 덮여있는 융기형 병변을 의미하며 대장내시경 검사에서 우연히 발견되는 경우가 많다. 과거에는 점막하 종양(submucosal tumor, SMT)이라는 용어를 흔히 사용하였으나 점막하층 외의 다른 층에서 병변이 기원하기도 하고 외부구조물의 압박에 의한 것일 수도 있으며 종양이 아닌 경우도 있으므로 포괄적인 의미에서 상피하 병변(subepithelial lesion, SEL)이 더 적절한 용어로 간주되고 있다.
하지만 현재에도 점막하 종양이나 상피하 종양(subepithelial tumor, SET)이라는 명칭을 흔히 사용하고 있다. 대장의 상피하 병변에는 외부압박, 정맥류, 창자벽 공기 낭종과 같은 비종양성 병변, 지방종, 림프관종, 평활근종, 신경초종과 같은 양성 병변과 신경내분비종양(neuroendocrine tumor, NET), 위장관간질세포종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST), 림프종, 전이성 종양과 같은 악성 또는 잠재적 악성종양 등의 다양한 병변이 존재한다. 대장에 발생하는 상피하 병변 중 비종양성 병변을 제외한 상피하 종양(SET)을 대상으로 각각의 종양의 발생 빈도를 조사한 연구에서 지방종(35%)이 가장 흔하였고, 평활근종 또는 위장관간질세포종양(24%), 림프관종 또는 혈관종(17%), 신경내분비종양(6%), 평활육종근(6%), 장내 포상 기종(6%), 림프종(6%) 등의 순으로 나타났다(표 1). 종양의 종류별로 치료와 예후가 다르며 그 중 일부는 악성화 될 수 있어 정확한 감별 진단이 중요하다. 본고에서는 다양한 대장 상피하 병변의 진단 및 치료에 대해 살펴보고자 한다.
본론
1. 대장 상피하 병변의 진단법
다른 대장질환과 마찬가지로 대장 상피하 병변의 가장 기본적이면서 중요한 진단법은 대장내시경이다. 대장내시경 검사도중 상피하 병변으로 보이는 병변이 발견되면, 벽내 병변(intramural lesion)과 벽외 압박(extramural compression)의 감별이 우선 필요하다. 전립선 비대, 자궁경부, 확장된 장관 등에 의한 압박이 정상 점막으로 덮인 상피하 종양처럼 보일 수 있다. 대장내시경 검사를 시행하면서 벽내 병변과 벽외 압박을 감별하기 위해서는 먼저 환자의 자세와 공기량을 바꾸어 주면서 시간을 두고 관찰하여 병변의 위치와 모양에 변화가 생기는지 살핀다. 연동파나 환자의 위치, 또 공기를 넣을 때와 뺄 때 병변의 모양이 변한다면 벽외 압박의 가능성이 높다.
상피하 병변은 일반적으로 정상 상피로 덮여 있기 때문에 표면이 주변 정상 점막과 유사한 경우가 많다. 따라서 상피 종양의 감별에 흔히 이용되는 점막표면의 미세구조를 자세히 관찰하는 방법, 즉, pit pattern 분석이나 미세혈관상 분석은 상피하 종양의 감별 진단에는 크게 유용하지 않다.
그러므로 상피하 병변의 대장내시경 감별진단을 위해서는 병변의 모양, 위치, 색조, 단단한 정도, 크기 등을 주로 보게 된다.(표 2)
SEL을 덮는 점막은 대부분 정상이지만 발적, 미란, 궤양이 동반될 수도 있다. 점막에 미란이 있으며 직장에서 관찰될 경우 신경내분비종양(NET)의 가능성이 있으며 이는 크기가 클 경우 중앙부의 함몰을 동반할 수 있다. 병변의 첨부에 궤양이 관찰될 경우 점막하층으로 자라는 선암이나 림프종, 유암종, 위장관 간질세포종양(GIST) 등의 가능성이 있다. 드물게는 다른 장기에서 발생한 악성 종양의 원격전이나 주변 악성 종양의 직접적인 침윤이 SEL의 형태를 보이기도 하는데 이런 경우에는 표면 점막의 발적이나 궤양이 관찰되는 경우가 많다. 림프관종의 경우 자세히 관찰하면 섬유결합 조직의 중격에 의해 병변 내부가 나눠지면서 형성된 얕은 선상의 함몰이 관찰될 수 있다.
내시경 검사상 대부분의 SEL을 덮고 있는 점막은 주위 점막과 동일한 색조를 띠지만 지방종과 신경내분비내종양(NET)은 황색으로 관찰될 수 있으며, 혈관 병변은 검푸르거나 약한 청색조를 띠며 식도 정맥류의 색과 유사하게 보일 수 있다. 림프관종은 표면이 매끄럽고 창백하며, 투명한 느낌을 주고 회백색을 띠는 경우가 많다.
생검겸자를 이용하여 SEL을 눌러서 표면이 잘 눌리는 경우(pillow sign 혹은 cushion sign 양성) 지방종 또는 낭종일 가능성이 높다. 지방종은 pillow sign 양성이며 큰 생검겸자(jumbo forcep)를 이용하여 점막을 제거하였을 때 점막하층의 지방조직을 확인하여 쉽게 진단할 수 있다. 내부의 대부분이 액체로 채워져 있는 낭종은 표면이 투명하며, 생검겸자로 눌렀을 때 부드럽게 눌러진다.
단순낭종은 대부분 부드럽게 눌러지나 외벽에 섬유화가 존재할 경우에는 단단하게 느껴질 수도 있다. 매우 부드럽게 눌러질 경우에는 림프관종이나 혈관이상을 고려하여야 한다. 생검겸자로 상피하 병변을 밀어보았을 때 좌우로 밀리는 경우(rolling sign 양성) 병변이 적어도 점막근판(muscularis mucosa) 이하에 위치할 가능성이 높다. 또한, 전체적 모양이 원형 또는 타원이며 생검겸자로 눌렀을 때 단단하게 느껴지고 장벽에 고정되어 있을 경우 고유근층에서 기원한 위장관간질세포종양(GIST), 평활근종, 신경초종(schwannoma) 등을 감별하여야 한다. 신경내분비종양(NET)과 같이 병변의 전체나 일부가 고유판(lamina propria)에 위치하거나 염증성 섬유화 용종(inflammatory fibroid polyp) 등과 같이 병변에 섬유화가 동반되어 주변점막과 뚜렷하게 경계가 지워지지 않을 때에도 rolling sign 음성을 보인다.
병변의 크기가 작은 경우에는 관강 내로의 공기 주입량에 따라 보이지 않을 수 있어 병변의 크기 측정을 위해서는 공기량을 적절히 조절해야 한다. 내시경 관찰로 크기를 측정하는 것은 부정확하고 병변 크기를 과대평가하는 경향이 있다. 크기 표시자를 이용하면 병변의 크기를 더 잘 측정할 수 있으나 병변의 크기가 크지 않은 경우에는 생검 겸자의 입을 완전히 벌린 상태에서 병변에 대서 비교하면 비교적 정확하게 병변의 크기를 측정할 수 있다.
발견된 위치도 감별에 도움이 될 수 있다. 지방종은 우측 대장, 특히 회맹판(ileocecal valve) 주위에 잘 생기며 충수개구부가 관찰되지 않고, 해당 위치에 SEL이 관찰되면 충수 점액낭종 (appendiceal mucocele)을 의심할 수 있다. 결장에는 림프관종, 직장에는 신경내분비종양(NET)이 호발하는 것으로 알려져 있다.
상기의 내시경 소견을 종합적으로 고려하여 지방종이나 낭종으로 진단 가능하면 추가적인 검사는 필요 없다. 그러나 미란이나 궤양이 동반되어 있거나, 노란 색조를 띤 단단한 병변, 점막하에 고정되어 단단하게 느껴지는 병변이 1cm보다 큰 경우에는 추가적인 검사를 통한 적극적 진단이 필요하다.
초음파내시경(endoscopic ultrasound, EUS)은 상피하 병변이 대장벽 중 어느 층에서 기원했는지 확인할 수 있고, 정확한 크기를 볼 수 있으며, 반향정도(echogenicity), 반향질감(echotexture), 반향균질성(homogeneity) 등을 파악함으로써 진단에 도움을 받을 수 있다. 그러나 EUS를 통한 감별진단과 조직병리진단 사이의 일치도는 43~79% 정도로 우수하지는 않다. 따라서 모든 대장 상피하 병변에 대해 EUS를 시행하는 것은 옳지 못하며, 1~2cm 이상으로 크기가 크면서 단단하여 NET나 GIST 등 악성화 가능성이 있는 상피하 종양을 완전히 배제할 수 없는 상황에서 내시경 소견만으로 감별 진단이 모호할 경우 등에 대해 선별적으로 EUS를 시행하는 것이 좋을 것으로 생각한다.
상피하 병변의 조직학적 진단은 상피 병변에 비해 어렵다. 깊은 점막층에서 기원하여 상피하층으로 자라는 NET는 생검겸자 조직검사의 진단율이 83%(50/60)였다. 그러나 NET를 제외한 나머지 상피하 종양의 경우 점막층이 주로 채취되는 일반적인 생검겸자 조직검사의 진단율은 높지 않으므로 다른 방법을 고려해야 한다. 한군데를 여러 차례 깊이 생검하는 bite-on-bite biopsy, 절개도로 점막층을 절개해 벌린 다음 점막하 병변에 대해 생검하는 unroofing biopsy, EUS를 통한 세침 흡인 및 생검(EUS-FNAB) 등의 방법이 있다. NET와 같이 악성화 가능성이 있어 절제가 필요한 대장 상피하종양으로 판단되면서 고유근층 침범이 없어 내시경절제가 가능한 경우에는 내시경점막절제술 또는 점막하박리술 등으로 완전 절제하여 조직병리학적 진단을 할 수도 있다. 한편, 절제해야할 것으로 보이나 내시경절제는 힘들다고 판단되는 경우에는 수술을 통해 조직학적 진단과 치료의 목표를 동시에 이룰 수도 있다. 상피하 종양의 조직학적 진단은 쉽지 않으므로, 항상 조직병리학적 진단을 얻으려고 노력해야 하는 것은 아니다. 지방종이나 림프관종 등과 같이 내시경 소견만으로도 충분히 확진이 가능한 경우에는 굳이 조직학적 진단을 하려고 할 필요가 없다. 단단하고 2cm 이상으로 크면서, 내시경 또는 EUS 소견만으로 진단이 모호하여 NET나 GIST 등 악성화 가능성이 있는 상피하 종양을 완전히 배제할 수 없는 상황에서 선별적으로 조직학적 진단을 얻기 위해 노력하는 것이 바람직하다고 생각한다. 반대로, 크기가 1~2cm 이하로 작으면서 악성 가능성이 낮다고 판단되는 상피하 종양은 비록 내시경이나 EUS 소견만으로 진단이 모호하다 하더라도 조직학적 진단 없이 추적관찰 할 수 있다.
2. 다양한 대장 상피하 병변의 종류 및 임상상
(1) 지방종(Lipoma)
지방종은 우측결장, 주로 회맹판 부근에 흔히 생기며, 노란 색조를 띤다. 단단하지 않고 부드럽기 때문에 생검겸자 등으로 누르면 쉽게 눌러지는데 이를 pillow sign, 또는 cushion sign이라고 부른다. Bite-on-bite biopsy를 하여 점막층을 벌리고 점막하층을 노출시키면 노란 지방이 드러나는데 이를 naked fat sign이라 한다. EUS에서 점막하층에서 기원하는 고에코 종괴 소견을 보인다. 악성화하는 경우는 거의 없으므로 매우 크기가 커 장중첩증 등의 증상을 유발하거나 악성종양과의 감별이 필요한 경우가 아니면 대부분 치료는 필요 없다.
(2) 장관포상기종(Penumatosis cystoides intestinalis)
장관포상기종은 위장관벽의 점막하층 또는 장막에 기체로 채워진 낭종양 병변을 특징으로 하는 질환이다. 대부분 다발성이며, 무증상으로 우연히 발견되는 경우가 흔하다. 부드럽고, 바늘로 낭을 천자하여 흡인하면 공기가 빠지면서 쪼그라드는 경향을 보인다. 장관포상기종을 EUS로 관찰할 때 점막하층에 채워진 기체로 인하여 고에코상의 허상을 보인다. 경과는 대부분 양호하여, 드물게 출혈, 천공 등이 합병증이 동반되는 경우가 아니라면, 특별한 치료는 필요 없다.
(3) 림프관종(Lymphangioma)
림프관종은 점막하층 림프관의 국소 확장으로 인해 상피하종양(SET)의 형태로 나타나는 병변으로, 내시경에서는 창백하고 투명한 표면을 가진 상피하종양의 형태로 관찰되며, 크기가 큰 경우 내부에 격막이 존재하여 내시경 관찰에서도 분엽상을 띄는 경우가 종종 있다. EUS에서는 내부에 무에코의 낭종의 형태로 관찰되며 내부의 격막이 관찰되기도 한다.
(4) 자궁내막증(Endometriosis)
자궁내막증의 장 침범은 3-37%의 다양한 빈도로 보고되고 있다. 자궁내막증의 장 침범은 직장-구불결장 접합부(rectosigmoid junction)에서 주로 발생한다(75~90%). 이 외에도 충수돌기(3-18%), 회장(2-16%) 그리고 드물게 맹장에서도 발견된다고 보고되고 있다. 상피하 병변(SEL) 또는 내강의 협착으로 발현하게 되며, 점막하층을 침윤하여 관강의 종괴로 발현하는 경우는 드물다고 알려져 있다. EUS 소견은 대개 4층의 고유근층에 기원한 저에코성병변으로 내부에 낭성 에코가 관찰되어 보인다. 치료는 자궁내막증의 진행 정도, 발생 장소, 병발 질환 및 재발 여부에 따라 다르며, 일반적으로 병소부위의 외과적 절제술을 원칙으로 하며, 이외에도 전기 소작술, 호르몬 요법 등을 들 수 있다.
(5) 과립세포종(Granular Cell Tumor, GCT)
과립세포종은 인체의 어느 부위에서나 발생이 가능하나, 피부 및 피하조직, 구강, 특히 혀에 호발하며 위장관에서의 발생은 매우 드문 것으로 알려져 있다. 남녀 비슷한 발생빈도를 보이고 평균나이는 51.5세로 알려져 있다. 위장관에서는 주로 식도에서 발생하고, 위, 대장 순으로 나타나는데, 대장의 경우 직장항문부위, 상행결장에 주로 발생한다. 내시경 소견은 대부분 황색 혹은 황백색이고, 크기는 2cm 이하로 약간 단단하고 주위와 잘 구별되는 상피하 종양(SET)의 형태를 나타낸다. EUS에서는 주로 제2층 및 제3층에서 비교적 주위와 경계가 분명한 타원형 혹은 편평한 나원형의 저에코 음영으로 관찰된다. 하지만 신경내분비종양과 과립세포종을 대장내시경과 EUS로 감별하기는 힘들다. 따라서 대부분의 대장 과립세포종은 크기가 2cm 이하이고 종양이 고유근층과 잘 분리되어 있어 진단 및 치료 목적으로 내시경 절제술 시행 후 정기적인 내시경으로 추적 관찰하는 경향이다.
(6) 신경초종(Schwannoma)
신경초종은 신경총에 있는 신경다발의 슈반세포(Schwann cell)에서 기원하는 드문 종양이다. 일반적으로 매우 느리게 성장하는 양성종양의 성질을 지니며, 새로운 면역조직화학염색법의 발전으로 진단이 증가하고 있다. 남녀 비슷한 발생빈도를 보이고 모든 연령층에서 발견되나 70대 이후에 가장 호발한다. 위장관에서 발생하는 신경초종은 대부분은 위와 소장에서 발생하며 각각 83%, 12%의 빈도를 보인다. 대장에서의 발생은 매우 드물며 이 중 직장, 횡행결장, 상행결장, 맹장, 구불결장 순으로 보고되고 있다. EUS에서는 주로 제3층 및 제4층에서 비교적 주위와 경계가 분명한 타원형 또는 난원형의 저에코 음영으로 관찰된다. 하지만 신경내분비종양, 과립세포종과의 감별은 힘들다. 위장관 신경초종은 일반적으로 양성종양으로 여겨지며 절제연 음성을 확보한 수술적 치료가 치료의 근간이 된다. 하지만 크기가 작은 종양의 경우 방사선학적으로 주변조직에의 침범이 없고 조직병리학적으로 절제연 음성이 확인되는 완전절제가 가능하다면 내시경 절제도 가능하다.
(7) 신경내분비종양(Neuroendorcine Tumor, NET)
신경내분비종양은 직장에서 흔히 발견되며, 직장 신경내분비종양은 전체 신경내분비종양의 13%를 차지한다. 1cm 이하인 경우가 대부분이지만 2cm 이상으로 큰 경우도 없지 않으므로 주의가 필요하다. 내시경에서 정상 점막으로 덮인 백색 또는 옅은 황색을 띄는 단단한 상피하종양(SET)의 형대로 관찰되며, EUS에서는 제2층(깊은 점막층) 및 제3층(점막하층)을 차지하고 있는 주위와 경계가 분명한 타원형 또는 편평한 난원형의 저에코 음영으로 관찰된다. 악성화 가능성이 있는 종양인데, 악성화 위험도를 예측하는데 있어 가장 중요한 인자는 종양의 크기이다. 1cm 미만으로 작은 경우에는 악성 빈도가 2% 이내로 매우 낮으며, 1~2cm 인 경우 10-15%, 2cm 이상인 경우에는 60~80%의 높은 악성 빈도를 보인다. 따라서 1cm 미만인 경우 내시경 절제, 2cm 이상인 경우 구역림프절절제를 포함한 외과수술을 시행하는 것이 원칙이다. 1~2cm 크기를 보이는 경우에는 EUS, CT, MRI 등 영상검사를 통해 전이 가능성을 면밀히 검토하고, 환자의 연령이나 기저질환 등을 고려하여 개별적인 치료 접근을 해야 한다. 한편, 크기가 작은 NET라 하더라도 표면에 뚜렷한 궤양이 동반된 경우에는 악성화 및 전이 위험도가 낮지 않으므로 주의해야 한다.
(8) 평활근종(Leiomyoma)
평활근종은 대부분 작고 단단하며 직장에서 흔히 발견된다. 주변 점막과 비슷한 색조이거나 다소 더 흰 느낌을 주기도 한다. 그러나 신경내분비종양(NET)과 감별이 힘든 경우도 있다. 대장 및 직장의 평활근종은 대부분 점막근판(muscularis mucosa)에서 유래하기 때문에 생검겸자로 깊게 눌러 생검하면 확진이 가능한 경우도 있다. EUS에서는 제2층(깊은 점막층) 또는 제4층(고유근층)에서 유래하는 국한된 경계가 분명한 균등한 저에코 음영으로 나타난다. 점막근판에서 유래하므로 내시경점막절제술을 위해 점막하층에 식염수 등을 주입하면 떠오르는 경향을 보여 비교적 쉽게 내시경 절제가 가능한 경우가 많다. 하지만 절제 전 평활근종이 진단되면 굳이 내시경 절제 치료를 할 필요는 없다. 그러나 실제 임상에서는 내시경 소견 및 EUS 소견으로 신경내분비종양(NET)와의 감별이 모호하여 식염수 주입 후 절제하게 되는 경우도 드물지 않다.
(9) 위장관간질세포종양(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)
대장의 위장관간질세포종양(GIST)은 주로 직장에서 발견되는데, 평활근종과 달리 고유근층(proper muscle)에서 기원하는 경우가 대부분이고, 크기도 큰 경우가 많다. 단단하고 울퉁불퉁한 모습을 보이기도 한다. EUS에서는 대부분 제4층(고유근층)에서 기원한 경계가 명확한 저에코 종괴의 형태로 관찰된다. 크기가 크고 악성화함에 따라 병변의 외부 경계부가 울퉁불퉁해지고, 종괴 내에 불규칙한 저에코 낭성 변화를 보이기도 한다. 진단을 위해서는 세침흡인이나 생검을 이용한 c-kit 염색 등의 병리 검사가 필요하다. GIST의 악성화 위험도는 크기와 유사분열지수에 의해 결정된다. 유사분열 지수는 조직을 얻어야 알 수 있으므로, 직장에서 GIST가 의심되는 단단한 병변이 발견되었을 때 악성화 가능성을 염두에 두고 치료를 해야 할지 말지 결정하는 데 있어 가장 중요한 인자는 종양의 크기이다. GIST라 하더라도 2cm 미만으로 작으면서 악성 위험도가 높은 경우는 극히 드물기 때문에 조직학적 진단이 되지 않은, 그래서 GIST 진단이 확실하지는 않은 상피하종양이라면, NET가 아니라고 판단되는 경우에는 조직학적 진단을 위해 수술을 곧바로 시행하지 않고 추적 관찰을 해볼 수 있다. 2cm 이상으로 큰 경우에는 악성 GIST 등을 감별하기 위해 가급적 조직학적 진단을 얻는 것이 좋겠다.
3. 추가 검사의 필요성에 대한 결정
내시경 소견을 종합하여 상피하 병변이 지방종이나 낭종으로 진단이 가능하다면 추가적인 검사나 치료는 대개 필요하지 않다. 하지만 병변의 표면에 미란이나 궤양이 동반되어 있거나, 노란색이나 황색 색조를 띄며 단단하게 촉지되는 병변, 혹은 점막하에 고정되어 단단하게 촉지되는 병변이 1cm 이상의 크기로 관찰되는 경우에는 EUS를 시행하여 상피하 병변을 감별 진단하는 것이 필요하다.
병변의 크기가 작고 EUS를 고려하기에는 적당한 위치가 아니며 합병증을 고려하여 조직진단이 곤란하다고 판단되는 경우에는 내시경 추적관찰을 고려할 수 있다. 또한 EUS 검사에서 4층의 저에코 종양이 불규칙한 경계, 낭성공간, 악성 림프절 등 악성 GIST의 예측인자를 보이지 않는 경우에는 EUS 추적관찰을 고려할 수 있다. 그러나 추적관찰을 결정하기에 전에 앞서 언급된 다양한 방법을 동원한 조직확인, 수술 절제 등 가능한 방법들의 장단점에 대해 환자와 깊은 토의가 있어야만 한다. 일반적으로 1년 간격으로 EUS 검사를 실시하여 첫 2년간 변화를 보이지 않는 경우에는 간격을 2년으로 늘린다.
결론
상피하 병변(SEL)은 일상적인 내시경 검사 시행 시 약 3% 내외로 우연히 발견될 수 있으며, 최근 대장암 검진 목적의 대장내시경 선별 검사 등 대장내시경 검사가 활발히 진행되며 발견되는 경우가 증가하고 있다. 상피하 병변(SEL)은 드물지만 일부에서는 악성화가 가능하므로 관심을 가질 필요가 있다. 자세한 내시경 관찰만으로도 많은 정보를 얻을 뿐 아니라 일부에서는 감별진단까지도 가능하다. EUS는 SEL의 감별 진단에 있어 가장 좋은 검사법이지만 진단의 특이도는 낮다는 한계를 가지고 있다. 보다 정확한 진단을 위해 여러 가지 방법을 통한 조직검사가 시행될 수 있고 내시경 소견, EUS 소견 등을 참고하여 조직검사의 필요성과 시행 시 발생할 수 있는 합병증을 고려하여 검사 방법을 선택하여야 한다. 추적 관찰은 확립된 바가 없으나 병변의 크기가 증가하거나 EUS상 내부 에코의 변화가 동반된다면 내시경적 또는 수술적 절제 등 적극적 치료를 고려하여야 한다.