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알츠하이머(Alzheimer’s)는 내 몸 안의 모든 만성염증으로부터!글리코 영양소의 아름다운 기적 Ⅳ
  • 이영숙(행복가득가톨릭약국 대표약사)
  • 승인 2019.07.12 12:22
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[엠디저널]알츠하이머는 최근 일을 기억하지 못하는 단기 기억 장애를 특징으로 점점 질병이 심화되면서 차츰 눈에 띄게 인지와 계획의 어려움이 현저하게 나타나며 언어와 이해력이 급격히 저하되어 소통의 장애를 겪을 뿐만 아니라 혼란, 분노, 공격성 등의 성향이 심해지며 방관 할 경우 살인 등으로 이어질 수 있는 심각한 비가역적 퇴행성 뇌질환이다. 

결국, 환자 스스로 자신을 돌볼 수 없다는 점에 봉착하게 되어 실의에 빠진다. 흔히 노화와 혼동하여 치료시기를 놓쳐 망연자실하게 되는 알츠하이머는 뇌를 가진 모든 사람이 걸릴 수 있는 가장 치명적인 질환이다.

▲ 그림 1. Model for periodontal disease-induced progression of AD.출처 : A.R. Kamer et al. / Alzheimer’s & Dementia 4 (2008) 242?250.

Aβ 생성과정에서 발생되는 원인이 되는 모든 염증이 알츠하이머 발생에 대해 새롭게 밝혀지고 있는 매카니즘이다. 두부손상 및 감염에 대한 인체의 방어기전 모두 염증에 대한 반응이며 이러한 염증을 해결하는 과정에서 뇌에서 일어나는 특정한 면역반응으로 염증 방어기전이 실제로 알츠하이머를 유발하는 중요한 원인이 될 수 있다(그림 1).

인지 장애가 있거나 인지기능 저하가 없는 고령자의 혈액 및 CSF 염증마커와 Aβ 및 타우병증의 바이오마커와의 연관성을 실험한 결과, 염증마커는 CSF내의 Aβ(1-42) 농도와 상관관계가 없었으며, 6개의 CSF-marker (IL-15, MCP-1, VEGFR-1, sICAM1, sVCAM-1 및 VEGF-D)는 CSF-tau 및 CSF-p-tau 농도와 상관관계가 있었다. 이러한 연관성은 연령, 인지장애, APOE4상태 및 CSF-marker에 의해 반영된 염증, 혈관손상, 혈관신생 그리고 대뇌 타우병증과 밀접한 관련이 있으며 타우농도는 신경염증과 깊은 관련이 있음을 알 수 있다. 하지만 MCI 또는 알츠하이머 환자의 경우 염증 표지자에 대한 연구 결과는 일관성이 없었다는 점을 보아 이미 진행된 알츠하이머 병증에서 염증 수치는 질병의 진행정도를 예측하는 바이오마커로서의 역할은 기대할 수 없다. 해로운 자극에 대한 염증 반응을 증폭시키면 질병이 시작되고 진행될 수 있으며, 증폭된 염증 반응이 반드시 질병을 일으키지 않는다 하더라도 이미 생긴 질병의 진행 속도를 가속화하고 발현정도를 변형시킬 수 있다.

그러므로 염증을 해결하기 위한 우리 뇌의 특별한 뇌 면역 방어기전으로 뇌에 노폐물이 쌓이게 되지만, 이러한 상황이 장기화되고 장기간 방치되었을 때 문제가 된다. 염증은 알츠하이머 환자의 뇌의 병리학적으로 가장 취약한 부위에서 명확하게 나타나며, 국소적인 말초염증 반응은 복잡성을 가지고 가장 취약한 부위에서 진행되어진다. 말초에서 불용성 비정상 물질의 침착으로 퇴화하는 조직에서 염증이 더욱 활성화되어지고, 마찬가지로 알츠하이머 뇌에서 손상된 뉴런 및 신경 돌기에 불용성 Aβ 침착물 및 신경섬유다발(NFT)이 염증을 악화시킨다. 수년 동안 축적된 알츠하이머의 염증 기전으로 인한 손상은 직접적이고 무방비상태에서 질병의 상황을 현저하게 악화시킬 수 있으며, 알츠하이머에서 염증이 알츠하이머의 병인에 유의하게 기여한다.

따라서 이미 진행된 알츠하이머는 염증 및 신경세포의 면역조절 과정을 잘 이해함으로써 진행을 늦추거나 증상을 되돌릴 수는 없더라도 증상의 악화를 막을 수 있다. 항염증제 치료제의 최선의 선택과 관련하여 결정적이지는 않지만 기존의 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)는 알츠하이머의 발병을 지연시키고 알츠하이머의 진행을 지연시킬 수 있다. NSAIDs는 보체의 직접적인 효과적인 억제제는 아니고 보체 활성화, 특히 비만 세포 및 다른 백혈구가 매개하는 보체 활성화의 염증을 억제하는 결과로 해석되어 진다.

▲ 그림2. Anything that causes inflammation to the brain can contribute to Alzheimer's Disease./ 출처 : mybiohack.com/blog/dale-bredesen-protocol-recode-alzheimers-mend

알츠하이머, 내 몸 안의 만성염증과 관계있다

최근에 알츠하이머의 새로운 병인으로 염증에 대한 연구가 활발하다. 염증은 과활성화 된 면역계에 의한 복합적인 생리활성 반응들의 합으로 발현되는 현상으로써 알츠하이머 및 심혈관계 질환과 같은 퇴행성 질환들의 병리적 원인과 밀접하게 연관되어 있다. 2018년 6월 최근에 모든 만성 염증은 알츠하이머의 원인이라는 연구발표를 했다(그림 2).

그 내용을 보면 좀 더 세분화된 서로 다른 특성을 보이는 인자들의 탐구를 통해 microglia가 아밀로이드 플라크의 제거 및 과도한 염증반응 사이의 균형에서 어떻게 조절되어 알츠하이머의 병인에 작용하는지 그 기전을 밝히는 노력이 진행되고 있으며, 실제로 염증 기전은 상호 작용이 강하며 서로 고립되어 거의 발생하지 않는다는 점을 고려할 때 염증완화 효능은 알츠하이머로 인해 파생되는 여러 질환들 또는 그 증상을 경감하는데 도움을 줄 수 있다.

선천성 및 후천성 면역계에 모두 관여하고 있는 수지상 세포(dendritic cell)는 포유동물 면역계의 항원제시세포이다. 외부에서 침입한 병원체를 T-세포에게 제시하는 역할을 함으로써 면역계에 필수적인 역할을 한다. 또한 수지상 세포는 염증성 cytokine을 생산하기도 하며 그들에 의해서 조절되기도 한다. 관련된 염증성 cytokine 중에는 IL-12, IL-6와 TNF-α 등이 있으며, IL-6와 TNF-α는 알츠하이머 환자의 뇌에서 다량으로 발견된다. 적당한 면역반응은 숙주를 보호하는데 도움이 되나, 염증반응과 같이 과도하게 발현된 면역반응은 발열 및 조직손상 등을 초래하여 숙주의 건강을 오히려 해칠 수도 있으며, 따라서 염증반응을 유발하는 cytokine의 생성 억제는 염증을 억제하여 대부분의 경우 염증과 관련된 질환 개선에 도움이 된다.

▲ 그림 3. Mechanism of neuroinflammation in brain./출처 : https://www.biolegend.com/neuroinflammation

신경염증(Neuroinflammation)은 신경조직의 염증을 말하며 병원균이나 외상과 같은 다양한 유해한 자극에 대응하는 면역반응으로 중추 신경계(CNS)에 상주하는 신경아교세포(neuroglia cell)의 신경손상에 대한 보호반응이다(그림 3). 신경아교세포는 미세아교세포(microglia), 성상아교세포 (astrocyte), 희소돌기아교세포(oligodendrocyte), 그리고 대식세포(macrophage)와 수지상세포 (dendritic cell)를 포함하는 비아교상주골수세포 및 말초 백혈구를 포함한다.

Microglia와 astrocytes는 알츠하이머에서 cytokine의 주요 원천이다. Cytokine은 전염증 과정 또는 항염증 과정, 보호되지 못한 신경 손상, 화학 자극 및 Aβ 침착물에 대한 microglia의 반응을 포함하여 신경염증의 거의 모든 면에 기여한다. 따라서 Microglia의 활성화는 cytokine에 의해 특징지어지고 조절된다.

또한 노화된 형질 전환 쥐(TgAPPsw 및 PSAPP)에서 Aβ의 증가는 TNF-α, IL-6, IL-1α 등의 전염증성 cytokine 및 GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor)의 증가와 연관되어 있음이 연구보고 되었으며, 이러한 관찰은 알츠하이머에서 Aβ의 병리학적 축적이 신경염증 반응을 일으키는 주요 인자라는 것을 말해준다. Microglia는 Aβ(1-42)에 의해 전염증성 cytokine (pro?IL-1β, IL-6, TNF-α), MIP-1α (macrophage inflammatory peptide-1α) 및 M-CSF (macrophage colony- stimulating factor)의 생성을 증가시킨다. 알츠하이머 환자의 혈장 및 중추신경계(CNS)에서의 M-CSF 농도가 같은 연령군의 건강한 정상인(NC) 또는 경도 인지장애(MCI)와 비교하여 유의하게 상승되었다는 연구결과는 이러한 내용을 뒷받침해준다. 비활성화된 pro-form으로부터 IL-1β form으로 성숙되는데 요구되어지는 활성화된 caspase-1 효소 또한 MCI 및 알츠하이머를 앓고 있는 환자의 뇌에서 유사하게 상승되었다. 또한 알츠하이머 환자의 뇌와 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 Aβ plaque를 둘러싸고 있는 microglia 주변에 IL-1β가 고농도로 검출되었으며, IL-1β는 In vitro에서 Aβ에 자극을 받아 활성화된 microglia에 의해 방출되고 IL-1β는 특정상황 하에서 APP 발현 및 단백질 분해를 조절함으로써 Aβ 침착을 촉진할 수 있다.

신경염증과 관련된 모든 요인이 알츠하이머 치료의 표적이다

최근의 리뷰에서는 신경염증 과정에서 염증 인자의 잠재적인 역할에 대해 설명하고 있으며 신경염증은 신경 퇴행성 장애의 중요한 병태 생리학적 특징으로 인식되고 있다. 동시에, 신경염증과 관련된 모든 요인이 알츠하이머 치료의 표적이 될 수 있고, 신경염증과 관련된 모든 단일 인자가 매력적인 치료 표적이 될 것으로 보인다. 그러나 어느 것이 그 주된 원인일까? 알츠하이머는 복잡한 신경 퇴행성 장애임에도 불구하고 슬프게도 현재까지 알츠하이머에 대한 예방 및 치료 연구는 단일 표적에 초점을 맞추고 있고 일반적으로 복잡한 문제에 대한 간단한 해결책은 없으며, 따라서 이 병을 효과적으로 치료할 수 있는 약물은 거의 없다. 다양한 인과 관계 또는 변형 인자를 표적으로 하는 여러 원인을 동시 다발적으로 잡아줄 수 있는 약물 병용요법은 유해한 염증 경로의 차단 및 활성화된 microglia에 의한 플라크 제거의 개선과 같은 성공적인 치료 전략일 수 있다.

신경아교세포 중 희돌기교세포(oligodendrocyte)는 뉴런의 축색 돌기의 단열을 허용하기 위해 미엘린 수초(myelin sheath)를 만드는 glial 세포의 한 종류이다. oligodendrocyte는 미엘린 수초를 형성하여 축삭을 따라 작용 전위의 전파에 고속 신호 전달을 가능하게 하는 것이 주된 기능이지만 뉴런에 영양 지원을 제공하며 구조의 지지에도 부분적인 역할을 수행한다. 또한 신경 생식에 기여하고 여러 축색 돌기로 그 과정을 확장시킬 수 있으며, 높은 대사율을 가지며 myelin sheath를 빠르게 재생할 수 있는 큰 능력을 가지고 있다. 반면에 산화적 스트레스에 매우 취약하며 이는 상대적으로 oligodendrocyte가 낮은 수준의 항산화 효소를 갖기 때문이다. 결과적으로, oligodendrocytes는 염증 중에 생성되는 염증 유발 분자에 매우 민감하여 뇌 내 염증이 많을 때 저 품질의 myelin sheath을 생성함으로써 차례로 oligodendrocytes와 신경세포 연결 부위의 변성과 축삭 변성 및 시냅스 손실로 이어질 수 있다.

▲ 그림 4. Structure of neuroglia cell in brain./출처: https://www.biolegend.com/neuroinflammation

신경아교세포(neuroglia cell)에는 성상교세포(astrocyte), 미세아교세포(microglia), 및 희돌기아교세포(oligodendrocyte)가 있으며 그 중 microglia는 신경세포로부터 분비되어지는 많은 신호들을 받아서 활성화되며 제거가 필요한 비정상 단백질이나 죽은 신경세포 등을 제거하는 역할을 하며 신경세포간의 커뮤니케이션(cell to cell communication)에 관여한다(그림 4). 신경 세포는 하나의 세포가 단독으로 뇌의 기능을 수행하는 것이 아니고 인접한 다른 신경세포들과 시냅스라는 구조를 통해 신호를 주고받음으로써 다양한 정보를 받아들이고 저장하는 기능을 한다. 시냅스는 인접한 두 신경 세포가 연접해 만드는 구조로서 전달된 전기적인 신호는 신경전달물질을 이용해 화학적 신호로 바뀌어 시냅스를 통과하게 된다.

시냅스흥분을 막기 위해 뇌 신경세포간의 커뮤니케이션은 또한 중요한 역할을 한다. 뇌세포는 신경세포와 뉴런과 다양한 교세포들의 커뮤니케이션으로 유지되어지고, 1개의 신경세포는 대략 1000여개 이상의 시냅스를 만들어내며 이러한 시냅스 신호전달은 학습 및 기억의 중요한 기전으로 받아들여지고 있다. 알츠하이머의 경우에는 흥분성 뉴런(excitatory neuron)과 억제성 뉴런(inhibitory neuron)의 균형이 깨지면서 인지기능의 이상으로 이어지며, 뇌에 있는 신경세포와 다양한 신경교세포의 상호관계가 중요한 역할로 작용한다. 다양한 염증으로부터 방어하고 알츠하이머를 예방하기 위해서는 무엇보다 우선되어야 할 일이 뇌신경세포를 강화시키는 일이다. 평소에 지나친 스트레스로부터 뇌를 보호하고 서로 대화를 잘하고 면역시스템이 잘 돌아갈 수 있도록 시냅스를 강하게 유지시키면 Aβ plaque가 시냅스가 파괴하지 못한다.

또한 혈액 중 호모시스테인 농도가 높으면 해마의 크기를 줄이는 인지장애의 원인이 된다. 호모시스테인의 크기가 6 이상이면 해마의 크기가 더 빨리 줄어든다. 메티오닌이 대사되면서 호모시스테인으로 바뀌고, 호모시스테인은 다시 메티오닌이나 시스테인으로 바뀌는데 이 과정에서 비타민 B12, B6, 엽산, 베타인 등이 요구되어지고 이들 영양소가 결핍되어 재활용의 문제가 있을 때 호모시스테인의 수치가 높아져(호모시스테인 수치는 7이하 권장) 높아진 혈액 중 호모시스테인은 뇌와 혈관에 손상을 입힌다. 따라서 비타민의 결핍도 알츠하이머의 원인 될 수 있다. 전신 염증 및 비만을 비롯한 외부 요인은 뇌의 면역학적 과정을 방해하고 질병 진행을 촉진시킬 수 있다. 이 부분에 대한 재검토는 지식에 대한 개요를 제공하고 면역체계에 대한 위험 인자의 조정 및 개입은 가장 최근의 흥미진진한 결과에 초점을 맞추어 알츠하이머 질병에 대한 미래의 예방 또는 치료 전략으로 이어질 수 있다.

▲ 그림 5. Mechanism of a nasal detection in Alzheimer’s patents./출처 : dementianews.co.kr/news/articleView.html?idxno=615

한편 AD 환자에서 단백질 O-GlcNAcylation, sialylation 및 N-glycosylation의 차이에 대해서 보고되어졌으며, AD 환자의 혈청 샘플이 독특한 glyco-fingerprint를 가지고 있음을 발견했다(그림 5). 이것은 AD 진행을 위한 새로운 종류의 바이오 마커를 개발하는 기초가 될 수 있다.

인간의 뇌는 BBB라는 특수한 영역으로 보호되어 있어 자신만의 특별한 영역을 과시하며 Aβ라는 노폐물을 BBB 밖으로 강제 배출시키는 기능을 가지고 있다. BBB에서의 Aβ 배출 이상이 알츠하이머를 발생시키는 원인 중의 하나로 주목되고 있어 다양한 기전이 알츠하이머에서 신경 회로망 기능 장애에 기여할 수 있다. 뇌는 수많은 신경세포가 개별적으로 작용하는 것이 아닌 수많은 네트워크를 형성해 세포 간의 끊임없는 커뮤니케이션(cell-to-cell communication)을 통해 생명현상을 유지하는 신비로운 기능을 수행하며 이러한 뇌의 특성을 고려해 볼 때 glyconutrients는 향후 알츠하이머 치료의 대안으로 더 연구하고 더 많은 개발을 할 가치가 있다고 강조하고 싶다.

이영숙(행복가득가톨릭약국 대표약사)  emd@mdjournal.net

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