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알츠하이머(Alzheimer’s)의 공포에서 해방되기!유전인자 조사 및 조기 진단 바이오마커 개발 I
  • 이영숙(행복가득가톨릭약국 대표약사)
  • 승인 2019.11.11 14:21
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[엠디저널]지금까지 광범위한 수많은 연구들의 결과로 알츠하이머의 조기진단, 조기치료 및 예방의 중요성이 강조되고 있다. 또한 예방할 수 없다면 가능한 빨리 치료할 수 있는 방법을 찾을 수 있어야 한다. 이러한 현실을 직시할 때 알츠하이머 조기진단 바이오마커의 개발은 가장 시급한 문제로 떠오르고 있다. 따라서 알츠하이머와 유전자의 상관관계는 질병 원인의 스펙트럼을 포괄적으로 이해하기 위해 조사되었다. 아래 그림은 알츠하이머에 관련된 유전자를 조사하여 밝혀진 부분을 도식화한 것이다. 

▲ 그림 1. Genetic variations underlying Alzheimer's disease./ 출처 : Neurology, Volume 15, ISSUE 8, P857-868, July 01, 2016

또한, GWAS는 알츠하이머를 조사하여 APP를 비롯한 APOE4, ABCA7,
PSEN1, PSEN2, BIN1, PICALM, CD2Ap, CD33, CLU, CR1, MS4A4E/MS4A6A,
SORL1, PTK2B, EPHA1, HLA-DRB5 HLA-DRB1등의 유전자를 밝혀냈다(그림 1).

2010년, 알츠하이머 환자의 치료에 대한 재정적 부담감을 줄이기 위해 미국 의회에서 국가 알츠하이머 프로젝트법(National Alzheimer’s Project Act, NAPA)이 통과되었으며, 알츠하이머의 생체지표(Biomarker)와 치료법을 개발하는 과학자들의 대규모 연합체인 알츠하이머 예방계획(Alzheimer's Prevention Initiative, API)이 출범하였다.

▲ 그림 2. Research Gate, Targeting amyloid precursor protein shuttling and processing - long before amyloid beta formation, Feb 2017. / 출처 : Advisory Council January 2018 Meeting Presentation: AbbVie's R&D Vision for Alzheimer's Disease

이에 따라 APOE4 유전자의 보유 여부를 통해 알츠하이머를 진단 및 예측할 수 있다고 보고되었다(그림 2).

초로기알츠하이머(EOAD)의 직접적인 원인이 되며 산발적 알츠하이머(SAD)의 중요한 원인으로 자리 잡고 있는 여러 유전적인 인자들을 포함하여 환경적인 인자들은 유전적인 인자에 스위치를 켜는 역할과 발병한 질병의 진행을 악화시키도록 불을 지피는 역할을 한다. 이와 같은 유전적 인자들에 대해 그 원인을 밝히는 일은 알츠하이머의 예방 및 치료에 결정적인 역할을 할 것이다.

2012년, 미래 바이오마커 연구회(Prospective Biomarker Studies)는 상염색체 우성 알츠하이머 연구를 통해 프레세닐린1(PSEN1)에 E280A 돌연변이를 가진 노인은 질병이 발병하기 약 20년 전부터 뇌에 Aβ가 축적된다는 것을 보고하였다. 또한 E280A 돌연변이를 갖는 노인은 정상노인에 비해 뇌척수액에서의 Aβ(1-42)가 증가하고 따라서 Aβ 축적과 함께 뇌척수액내 타우도 함께 증가하여 해마의 위축과 인지기능의 저하로 이어진다고 보고하였다.

TREM2의 유전자에서 드물게 발생하는 과오돌연변이(missense mutation) 75932628-T는 알츠하이머뿐만 아니라 파킨슨병과 근위축성 축삭 경화증과 같은 신경퇴행성 질환들의 발병을 유의하게 증가시킨다고 보고하였다. 또한 TREM2 유전자는 미세아교세포(microglia)와 상호작용을 통해 Aβ와 세포사멸성(apoptotic) 식균 작용을 유도한다.

국립고령화연구소 및 알츠하이머협회의 노력으로 알츠하이머 환자에게서 얻은 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell)를 마우스에 주입함으로써 알츠하이머를 재현할 수 있게 되었으며, 이를 계기로 처음으로 상염색체 우성 알츠하이머 환자의 질병 발현을 예방하기 위한 우성 유전성 알츠하이머-임상시험 유닛(DIAN-TU)을 시작하였다.

▲ 그림 3. Risk factor of Alzheimer’s disease. / 출처 : https://es.kisspng.com/kisspng-32m928

초로기알츠하이머(Early Onset Alzheimer’s Disease, EOAD)의 직접적인 원인이 되며 산발적 알츠하이머의 중요한 원인으로 자리 잡고 있는 여러 유전적인 인자들을 포함하여 환경적인 인자들은 유전적인 인자에 스위치를 켜는 역할과 발병한 질병의 진행을 악화시키도록 불을 지피는 역할을 한다. 따라서 유전적 인자들에 대해 그 원인을 밝히는 일은 알츠하이머의 예방 및 치료에 결정적인 역할을 할 것이다(그림 3).

APOE4는 알츠하이머의 원인이 되는 가장 중요한 유전자로 알려져 있다. APOE4변이유전자를 가지고 있는 사람들이 유전적으로 알츠하이머에 걸릴 확률이 높다.

▲ 그림 4. Apolipoprotein E receptors: linking brain development and Alzheimer's disease. / 출처 : Nature Reviews Neuroscience volume 1, pages 51?58 (2000)

APOE4는 알츠하이머의 원인이 되는 가장 중요한 유전자로 알려져 있다(그림 4). APOE4 변이유전자를 가지고 있는 사람들이 유전적으로 알츠하이머에 걸릴 확률이 높다. APOE4 유전자를 가지고 있다면 특히 50%에서 최대 90%까지 노년기 알츠하이머에 걸릴 확률이 높아진다. 반면에 APOE4 유전자를 가지고 있지 않은 사람은 9%의 발병률에 불과하다.

▲ 그림 5. ApoE4 and Genetic Mediated Risk of Alzheimer’s Disease./ 출처 : Journal of Alzheimer's disease,57, May 2017,1265-1279.

알츠하이머의 유전적 위험은 크게 세 가지 범주로 나눌 수 있다(그림 5). 

희귀한 상염색체 우성 유전 돌연변이(Autosomal Dominant Genetic Mutation)는 일반적으로 65세 이전에 발생하는 초로기알츠하이머(Early Onset AD, EOAD, <65years)를, APOE4 유전 다형성은 노년기 알츠하이머(Late Onset AD, LOAD)의 위험을 또한 APOE4 유전자는 주로 산발적 알츠하이머(Sporadic Alzheimer’s Disease, SAD)에 관여한다. 가족력 알츠하이머(Familial Alzheimer’s Disease, FAD) 발생 확률은 APOE4 유전자의 존재에 의해 증가하지만 결정적인 것은 아니며, 대다수의 가족력 알츠하이머 사례는 APOE4 유전자 음성이다. 일반적으로 다형성(Polymorphisms)은 빈번하게 발견되는 대립유전자로 이러한 변형 유전자는 다른 질병에도 취약할 수 있다.

APOE4 유전자를 보유한 경우 APOE4 유전자를 보유하지 않은 경우보다 Aβ plaque가 15년 더 일찍 생성되며, 알츠하이머의 발병률도 더 높아진다.

APOE2는 생성된 베타아밀로이드를 뇌밖으로 배출시키는 선천면역이다. 하지만 변이된(misfoling) APOE4 대립 유전자(APOE4-alleles)는 LOAD(Late Onset Alzheimer’s Disease)의 주요 위험 요소이다. APOE4 대립 유전자(APOE-alleles)는 알츠하이머 환자에 있어서 공통으로 보여 지는 변형유전자로 알츠하이머 환자에게서 좀 과장되게 강조되어진 부분도 있다. APOE4는 용량 의존성이 있어 두 개의 APOE 대립 유전자(4/4)가 하나의 유전자(3/4)를 가진 집단과 비교하여 알츠하이머의 위험이 훨씬 더 높으며, 하나의 유전자(3/4)를 가진 사람이 APOE4 대립 유전자가 없는 사람(3/3)보다 질병에 걸릴 위험이 더 크다. 또한 아포리포로테인E4(Apolipoprotein E4, APOE4) 대립 유전자의 하나 또는 두 개의 복제는 노년기 알츠하이머(Late Onset Alzheimer’s Disease, LOAD)의 위험 요소이다. 아주 희귀하게 발견되는 APOE2 변이형은 오히려 알츠하이머를 보호하는 것으로 보고되었다. APOE4 대립 유전자(APOE-alleles)는 19번 염색체에 있으며 아밀로이드와 타우 생산과 관련이 있는 것으로 보인다.

▲ 그림 6. Apolipoprotein E and amyloid-β metabolism in the brain. / 출처 : May 25, 2018 admin Alzheimer’s Brain/Cognitive Conditions.

또한 기억력 등의 인지기능이 정상인 노인 445명(평균연령 74세)을 대상으로 최장 10년에 걸쳐 추적 관찰하여 β-아밀로이드 수치를 측정하고 결과를 확인한 결과, 알츠하이머 고위험군은 대부분 APOE4 변이유전자를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. APOE4 유전자를 보유한 경우 APOE4 유전자를 보유하지 않은 경우보다 Aβ plaque가 15년 더 일찍 생성되며, 알츠하이머의 발병률도 더 높아진다(그림 6).

▲ 그림 7. Interaction of APOE isoforms with Aβ. / 출처: Journal of Alzheimer's disease,57, May 2017,1265-1279

APOE2는 생성된 베타아밀로이드를 뇌 밖으로 배출시키는 선천면역이다. 좋은 APOE 유전자(2/2)는 β-아밀로이드 청소부역할을 한다.

APOE는 성상아교세포, 활성화된 미세아교세포 및 뉴런에 의해 합성되며, 좋은 APOE 유전자(2/2)는 β-아밀로이드 청소부역할을 하지만, 변형된 유전자 APOE4는 뇌 내에서 세 가지 해로운 잠재적 역할을 한다. 첫째, Aβ 생산 증대, 둘째, Aβ(1-42) 리소좀 누출유도 및 Apoptosis 증강, 셋째, 신경 세포 특이적 단백질 분해로 인한 신경독성 APOE4 파편 생성과 이로 인한 세포질(Cytosol)에서 세포구조붕괴와 미토콘드리아 기능마비(Mitochondrial Dysfunction)등이 연관되어 질병을 촉진한다고 알려져 있다. 따라서 알츠하이머 환자의 뇌에서 APOE2가 많을수록 β-아밀로이드가 잘 분해되어 배설되고 APOE4가 많을수록 플라그가 형성되어 신경손상이 심해진다(그림 7).

▲ 그림 8. ApoE4 and Genetic Mediated Risk of Alzheimer's Disease./ 출처 : May 25, 2018 admin Alzheimer’s Brain/Cognitive Conditions.

좋은 APOE2가 작을수록 그리고 나쁜 APOE4가 많을수록 알츠하이머의 위험도가 커진다. 이에 따라 APOE4 유전자의 보유 여부를 통해 알츠하이머를 진단 및 예측할 수 있다.

APOE4는 실제로 β-아밀로이드 펩타이드의 제거를 막는다. 이미 사망한 알츠하이머 환자의 뇌 조직과 시냅스 앞뒤에서 모두 β-베타아밀로이드 올리고머(Oligomeric Aβ, OAβ)가 발견되었고, APOE4와 β-아밀로이드가 시냅스에서 증가한 것을 발견했다. APOE4가 시냅스에서 독성을 지닌 β-베타아밀로이드 올리고머(Oligomeric Aβ, OAβ)를 증가시키고 알츠하이머 환자 뇌 내 β-아밀로이드42(Aβ1-42)와 뇌 척수액내 타우단백질을 동시에 증가시킴이 확인되었다. APOE4 농도가 높으면 β-아밀로이드에 함께 엉겨 배설되지 못하는 불용성 아밀로이드 플라그를 형성하며, 한편 좋은 APOE 유전자는 가용성 아밀로이드로 분해 배출시킨다. 다시 말하면 APOE4가 많을수록 플라그가 형성되어 신경손상이 심해지는 반면에 알츠하이머 환자의 뇌에서 APOE2가 많을수록 Aβ가 잘 분해되어 배출된다. 즉, 좋은 APOE2가 작을수록 그리고 나쁜 APOE4가 많을수록 알츠하이머의 위험도가 커진다(그림 8).

APOE4는 염증을 제한하는 다양한 유전자를 망가뜨리고 염증을 촉진하는 NK-KB를 강하게 만든다. 최근 APOE4 농도를 감소시키면 알츠하이머가 예방된다고 보고되었다.

또한 APOE4 유전자를 가진 사람은 노년기 알츠하이머 발병에 취약하기 때문에 미리 할 수 있는 예방조치로 비 약물요법인 케톤식이 균형 있는 영양소 섭취(잃어버린 영양소, 글리코영양소) 및 꾸준한 운동을 하도록 권장한다. 운동은 또한 뇌세포 영양물질인 BNDF의 생성을 촉진한다.

APOE4 유전자는 원시인류의 진화 초기에는 생존에 꼭 필요하지만, 감염에 지나치게 민감한 단점이 있으며 이는 감염에 의한 β-아밀로이드 생성설을 뒷받침해준다. APOE4는 세포의 핵 안으로 들어가 효과적으로 DNA와 결합하여 실제로 1700개의 다양한 유전자 중 생명연장과 관련이 있는 프로모터(Promotor)라고 불리는 유전자와 결합해서 단백질 생산을 줄인다. 다시 말하면 APOE4는 상대적으로 시냅스와 뉴런을 만들라는 명령은 줄이고 알츠하이머를 막는 SirT1분자를 만들어내는 유전자를 차단하며 염증을 촉진하는 핵전사인자(NK-KB)를 활성화한다.

즉, APOE4는 염증을 제한하는 다양한 유전자를 망가뜨리고 염증을 촉진하는 NK-KB를 강하게 만든다. 알츠하이머에서 APOE 유전자의 중요성은 중추신경계의 대부분의 뉴런에서 APOE 유전자가 풍부하게 발견되기 때문에 그 역할의 중요성이 강조되고, APOE 수용체가 뇌 발달에 중요한 기능을 수행하고 있음을 알 수 있다.

또한 APOE는 알츠하이머에서 콜레스테롤, Aβ 및 LRP1에 결합하는데 중요한 역할을 하며, 최근 APOE4 농도를 감소시키면 알츠하이머가 예방된다고 보고되었다.

이영숙(행복가득가톨릭약국 대표약사)  emd@mdjournal.net

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