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[ MD FOCUS_1]전립선 질환, 이제는 국가가 앞장서야 할 때Active Surveillance for Prostate Cancer
1. 서론
PSA screening으로 인한 전립선암의 조기 진단 및 이에 대한 적극적인 치료로 미국에서 전립선암 사망률은 PSA screening 이후 크게 감소하였다. 하지만 PSA screening으로 인해 위험도가 낮은 전립선암 진단 또한 증가하여 전립선암에서 overdiagnosis 및 overtreatment의 문제를 유발하였다. Active surveillance는 저위험 전립선암 환자에 대한 치료법 중 하나로 자리 잡고 있다. 발표된 연구 결과에 따르면 surveillance를 받는 환자의 약 14-41%는 추적 관찰 도중 수술 또는 방사선 치료 등의 active treatment를 시행 받게 되며 surveillance 자체는 active treatment 이후 outcome에 크게 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. Active surveillance가 저위험 전립선암 환자에서의 중요한 치료접근법 중 하나로 인정받기 위해서는 surveillance 대상군에 대한 정확한 정의 및 surveillance 시행 후 risk progression의 정확한 판단 기준 제정이 가장 중요하다. 본 강의에서 저자는 active surveillance의 이론적 배경, 현재까지 연구 결과, surveillance program에서 해결해야 할 문제점을 제시하고자 한다.

2. 이론적 배경
미국에서 전립선암은 남성에서 폐암 다음으로 높은 사망 원인을 기록하는 악성 종양이지만 전립선암으로 진단 받은 환자의 상당수는 전립선암 이외 원인으로 사망하게 된다. PSA screening이 활발하게 시행된 이후 진단되는 전립선암의 약 23-67%는 PSA screening으로 인한 overdiagnosed cancer로 보고되고 있다. 전립선암으로 진단된 환자의 대다수는 진단 후 definitive local treatment를 받게 되며 최근 저 위험 전립선암의 비율이 높아지는 것을 고려하면 전립선암으로 진단된 환자의 상당수는 overtreatment를 시행 받고 있는 상태이다.
Randomized controlled trial에서 prostate cancer screening으로 인한 전립선암 사망률 감소 효과가 입증되었지만 overtreatment 등의 문제로 US Preventive Services Task Force에서는 PSA screening에 대해 부정적 의견을 발표하였다. 미국 비뇨기과학회에서는 예후가 불량한 전립선암을 초기에 발견하여 치료를 하기 위해 40세 이상 성인 남성에서 PSA screening을 시작하도록 권고하고 있지만 이는 젊은 연령에서 indolent prostate cancer의 진단을 증가시키는 문제를 초래한다. 따라서 전립선암에 대한 치료는 환자 개개인 및 질환의 특성에 따라 선택적으로 이루어질 필요가 있다.
Active surveillance는 watchful waiting과 비슷하지만 엄밀하게는 매우 다른 개념이다. Active surveillance를 받는 환자는 주기적으로 PSA를 측정 받고 주기적 재생검과 질병의 진행 예측에 도움이 되는 여러 다른 검사를 시행 받게 된다. Watchful waiting은 심각한 동반 질환을 가진 고령의 전립선암 환자에서 증상이 발생할 때까지 치료를 하지 않고 있다가 증상이 발현한 경우 ADT 등의 치료를 시행하는 것인 반면 active surveillance는 low risk prostate cancer에서 진단 후 임상적 진행까지 시간이 길게 소요되는 것을 가정하여 질환이 진행하게 되는 시점에서 바로 완치를 위한 치료를 시작하는 것이다.

3. 최근까지의 연구 결과
현재까지 전 세계적으로 active surveillance를 활발히 시행하고 있는 몇몇 병원에서 약 3,000여명이 active surveillance program에 enroll되었다. 가장 추적 관찰이 긴 경우 정중 추적 관찰 기간이 7년까지 보고되었지만 아직까지 대부분의 연구는 전립선암으로 인한 사망에 관한 결론을 내리기에는 추적 관찰 기간이 짧은 상태이다. 발표된 문헌에 따르면 active surveillance를 받는 환자의 약 14-41%는 surveillance 도중 active treatment를 시행 받은 것으로 나타났다. Active surveillance를 받는 환자를 immediate definitive local treatment를 시행 받은 환자와 위험 인자를 matching한 상태에서 outcome을 비교했을 때 양 군간 차이가 없는 것으로 나타났다. Toronto 대학 cohort (약 450명)에서 지금까지 5명이 전립선암으로 사망한 것으로 나타났으나 대부분은 초기에 PSA가 급격히 상승하여 active treatment를 바로 시행 받은 환자였다. 이중 1명은 active surveillance를 시작하여 2년경과 후 방사선 치료를 시행 받았으며 방사선 치료 후 7년 째 사망하였고 이 환자만이 definitive treatment의 delay로 인한 사망으로 간주되었다. Active surveillance를 시행 받은 환자에서 active treatment로 수술을 시행 받은 경우 UCSF cohort (74명)와 University of Miami cohort (12명)에서는 3년 biochemical recurrence (BCR)-free survival이 100%였으며 Johns Hopkins cohort (96명)의 2년 BCR free-survival은 96%, ERSPC cohort (81명)의 3년 BCR-free survival은 91%였다.
START (Surveillance Therapy Against Radical Treatment) trial은 현재 active surveillance와 radical treatment (surgery or radiation therapy) 두 가지 치료법 중 하나로 무작위 배정하여 outcome을 비교하는 연구이다. 또 ProtecT (Prostate testing for cancer and Treatment) study는 1999년부터 2008년까지 약 3,000명의 환자를 surgery, external-beam radiation, surveillance로 무작위 배정하여 outcome을 비교하는 연구이다. 이들 연구 결과가 보고되기까지 수년의 추적 관찰이 필요하지만 이들 연구는 active treatment와 비교한 surveillance의 안정성과 효과를 입증하는데 매우 중요하다고 생각된다.

4. Active surveillance 대상 군 선택
Active surveillance를 시행하는 병원들 대부분은 low PSA, low-grade, low-volume prostate cancer를 대상으로 하지만 구체적인 기준은 병원마다 조금씩 다르다. 여러 criteria중 John Hopkins definition이 가장 strict한 기준을 가지고 있어 일반적인 전립선 절제술 환자의 약 4%만이 이에 해당되고 Royal Marsden definition의 경우 반대로 criteria가 비교적 엄격하지 않아 근치적 전립선 절제술 환자의 약 82%의 환자가 이 기준을 만족하게 된다. 여러 기준을 충족하더라도 전립선 절제술 후 약 23-35%의 환자는 Gleason grade가 증가하는 upgrading이 나타나며 upstaging 중 피막 외 침범을 보이는 경우는 약 7-19%, 정낭 침범을 보이는 경우는 약 2-9%로 나타난다.
분화도가 나쁜 전립선암을 첫 생검에서 발견하지 못할 확률은 전립선 생검 코어 수를 늘릴수록 낮게 나타난다. 일반적으로 12-core biopsy가 기본적으로 추천되며 일부에서는 모든 환자에게 saturation biopsy를 시행하는 것을 권고하고 있으나 대부분 surveillance를 시행하고 있는 병원에서는 시행하고 있지 않다. 대신 처음 조직 검사 후 confirmatory biopsy를 권고하기도 하며 실제 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center criteria에서는 surveillance를 받게 되는 모든 환자에게 confirmatory biopsy를 시행하고 있다. 이 경우 confirmatory biopsy를 시행 받는 환자의 58%에서 암이 발견되지 않은 것으로 나타났다.
Active surveillance는 저위험 전립선암을 가진 고령의 환자가 가장 적절한 대상이지만 실제 미국에서 75세 이상의 저위험 전립선암 환자는 대부분 surveillance 대신 active treatment를 시행 받고 있다. 미국 비뇨기과 학회 guideline과 같이 젊은 나이에서 PSA screening을 권할 경우 젊은 연령의 저위험 전립선암 환자가 상당수 진단될 것이며 이 환자에서 전립선암의 latency를 고려하면 나이가 젊은 환자에서의 active surveillance 역할 또한 매우 크다 할 수 있겠다.
나이가 많은 전립선암 환자의 경우 low volume Gleason 3+4 disease와 같이 젊은 사람에 비해 중등도 위험도를 가진 환자가 surveillance 대상으로 포함될 수 있으나 80세 이상에서도 분화도가 나쁜 전립선암으로 진단된 환자의 상당수가 전립선암으로 인해 사망하는 점을 고려하면 고령의 전립선암 환자에서 치료 방법을 결정할 때 나이 외에 동반 질환, 전립선암의 악성도, 기대 여명 등을 충분히 고려하여야 할 것이다.
지금까지 근치적 전립선 절제술 후 indolent prostate cancer를 예측하는 여러 nomogram이 개발되어왔고 이는 Epstein criteria (no pattern 4 disease, no extracapsular extension or lymph node invasion, tumor volume <0.5cm3)등보다 우월한 것으로 나타났다. 하지만 현재까지 active surveillance 환자만을 대상으로 outcome을 예측하는 nomogram 또는 다른 prognostic tool이 개발되지 않아 이의 개발이 절실하다.

5. Active surveillance 중 전립선암 위험도의 진행
현재 모든 surveillance program은 1-2년 간격으로 주기적 PSA 측정, 직장 수지 검사, 전립선 조직 검사를 시행하도록 하고 있다. 전립선암 위험도의 진행 정도를 판별하는 데는 1) PSA threshold 또는 kinetic parameter 2) 직장 수지 검사 또는 영상 검사에서의 병기 3) 조직학적 변화 (Gleason grade 증가 또는 조직검사 시 core involvement 증가 4) 치료 (수술 또는 방사선 치료 이외 기타) 등의 변수를 포함한다. 하지만 이들 모두 단일 변수로 질환의 진행을 판단하기에는 부적합하다. 실제 PSA 변수의 경우 PSA kinetics는 조직학적 Gleason grade의 증가와 반드시 일치하지는 않다. 조직학적 변수 또한 실제 질환의 진행이 아닌 기존 발견하지 못했던 전립선암에 대한 resampling일 가능성이 더 높다. Active surveillance중 병기가 진행되는 경우는 매우 드물다. 또한 질환의 진행이 관찰되지 않는 경우에도 질환에 대한 두려움 등으로 치료를 시행 받는 경우가 있으며 반대로 질환이 진행하여 active treatment를 권유하는 경우에도 치료를 받지 않고 계속해서 surveillance를 받는 환자도 있다.
Active surveillance 도중 treatment를 시행하게 되는 사유 역시 매우 다양하다. Toronto cohort에서는 active treatment를 시행하게 되는 가장 흔한 원인은 PSA kinetics였으나 Johns Hopkins cohort에서는 tumor grade 또는 tumor volume progression이 가장 중요한 인자였다. 일반적으로 grade progression이 가장 흔하다.

6. 결론
Active surveillance는 여전히 전립선암에 대한 상대적으로 새로운 치료 접근법이다. 여러 대단위 cohort에서의 연구 결과로 저위험 전립선암 환자에서 시도해볼 수 있는 치료법 중 하나로 받아들여지나 전립선암의 natural history를 고려하면 이들 연구 결과는 추적관찰 기간이 매우 짧다 할 수 있다. 또한 적절한 active surveillance 대상 환자를 선택하고 추적 관찰 중 언제 active treatment를 시행하는지에 관해서는 불명확하며 추가적인 연구가 진행되어야 한다. 하지만 환자 개개인의 전립선암 위험도를 계산하여 이에 맞는 치료법을 선택하는 것은 overtreatment를 줄이기 위해 매우 중요하다. 특히 저위험 전립선암 환자에서 active surveillance를 좀 더 적극적으로 고려하는 것은 PSA screening의 큰 문제점으로 지적되어 온 overdiagnosis와 overtreatment를 극복할 수 있는 방법이 될 것이다.

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