테스토스테론 (Testosterone)과 에스트로겐 (Estrogen)은 성호르몬의 양대 산맥으로 전자는 남성 호르몬, 후자는 여성 호르몬으로 알려져 있다. 근육질의 남성을 상징하는 테스토스테론은 신생아기에는 고환과 성기, 전립선등의 발생에 관여하며 2차 성징이 이뤄지는 시기에는 정자의 생산, 음모와 고환의 발달 및 남성다운 외향을 갖추는 역할을 한다. 또한 골격과 근육의 크기 발달 및 생식을 위한 성기능에도 중요한 역할을 하고 있다. 여성 호르몬의 대표 주자인 에스트로겐 역시 여성의 생식기 생성 및 발달, 유방의 발달과 수유, 생리 주기 조절 등을 담당하며 여성성을 나타내는데 중요한 역할을 하고 있다. 이 두 가지 성호르몬은 각각의 성(性)에 중요한 역할을 하는 것으로 알고 있지만 반대 되는 성에는 무슨 역할을 하는지 잘 모르고 있다. 사실 지금까지 특별한 관심이 없었다고 하는 말이 옳을 것 같다. 이번에는 먼저 남성 건강과 연관되어 있는 에스트로겐을 자세히 살펴보도록 하자.

우리가 흔히 호르몬과 연관된 질병들을 생각해 볼 때 호르몬 과잉 분비 ? 기능항진증 ? 와 호르몬 과소 분비 ? 기능저하증 ? 을 생각할 수 있다. 기능항진증과 기능저하증을 일으키는 원인은 여러 가지가 있겠지만 절제 등의 수술적 방법을 고려해야 하는 호르몬 분비 기관의 구조적 이상 (기능성 결절, 암 등)이 있는 경우는 제외하도록 하자. 그렇다면 남성에서 여성호르몬 과다증, 여성호르몬 과소증이 발생할 때 남성 건강에 문제가 발생한 다는 말이다. 남성에서 가장 중요한 에스트로겐은 Estradiol-17β(E2)로 체내에서 순환하는 E2의 대부분은 Aromatase 효소에 의해서 테스토스테론을 대사시켜 만들어 진다. 테스토스테론은 나이가 들수록 그 수치가 감소하지만 Estradiol의 수치는 나이가 들어도 크게 변하지 않는다. 이는 지방 조직에서 Aromatase의 증가로 Estradiol 생산을 증가시키기 때문으로 생각된다. 남성에서 Estradiol 수치가 크게 변화 없이 유지가 된다면 에스트로겐 기능 항진증이나 저하증이란 개념 자체가 성립이 되지 않는 다는 것이다. 그렇다면 무엇이 문제인가?

우리가 호르몬 질환을 생각할 때 흔히 갖는 생각은 호르몬 절대적인 수치만 고려한다는 점이다. 높으면 항진증, 낮으면 저하증으로 보고 높으면 호르몬 길항제를 낮으면 호르몬을 보충하면 될 것이라고 생각하지만 호르몬은 우리 몸에 작동 할 때까지 많은 중간 과정을 거치게 되므로 단순히 수치만을 두고 평가하는 것을 통합 기능 의학에서는 경계하고 있다.

첫째, 호르몬의 수치를 평가하는 기준을 어디에 둘 것인가 하는 점이다.

일반적으로 우리가 호르몬 수치를 평가할 때 혈액 내의 수치를 많이 평가한다. 하지만 이는 호르몬이 작용하는 기관에서의 세포내 수치와 다를 수 있음을 생각해야 한다. 궁극적으로 우리 몸에 효과를 나타내는 농도는 호르몬이 작용하는 기관의 세포내 호르몬 수치가 충분한가 하지 않는 가에 달려 있다. 하지만 현실적으로 이를 정확하게 측정할 수 없으므로 혈액 수치를 통해 간접적으로 확인 하는 것이라는 걸 반드시 고려해야 한다.

둘째, 호르몬이 기관에 작용하기까지 거치는 수많은 단계들을 고려해야 한다.

특히 성호르몬과 같은 Steroid 호르몬은 Globulin과 결합하여 이동하며 세포막의 수용체에 붙어 작용하게 된다. 따라서 이런 Globulin의 수치, 수용체 문제 등등이 세포 단위에서 호르몬 작용의 정도와 연관되어 나타날 수 있다는 것이다. 아무리 많은 테스토스테론을 정소에서 만들어도 SHBG(Sex hormone binding globulin)이 많아진다면 실제 세포내에서 작용할 수 있는 테스토스테론의 수치는 낮아질 수 있고 이는 임상적인 테스토스테론 저하 증세를 나타낼 수 있게 되는 것이다.

셋째, 호르몬은 상호작용 한다는 점이다.

우리가 호르몬과 연관된 질환을 생각할 때 특정 호르몬을 염두에 둔다면 다른 호르몬을 고려하지 않는 경향이 많다. 하지만 많은 호르몬들은 서로 상호작용 하고 있으며 이를 통해 우리 몸의 균형을 유지하고 있다. 통합 기능 의학에서는 이를 두고. 우리 몸의 각각의 기관들은 끊임없이 변하면서 (Dynamics) 항상성 (Homeostasis)을 유지하고 있다고 보고 항상성(Homeostasis) 대신 Homeodynamics 라는 용어를 사용한다. 요즘 많은 검사를 하고 있는 갑상선 호르몬 역시 Cortisol과 상호작용하면서 우리 몸의 균형을 유지하고 있다.(그림1) 이런 상호작용을 고려하지 않고 단순 갑상선 호르몬 수치만으로 치료를 시작한다면 갑상선 호르몬 수치가 정상을 유지하지 못하는 원인을 놓치게 될 수가 있다.

그림 1. Cortisol과 Thyroid와의 관계[1L]

이런 여러 가지 상황을 고려해서 다시 남성에서 에스트로겐 문제를 확인 해보자. 위에서 언급했듯이 남성에서 Estradiol 수치는 크게 변하지 않으며 단지 테스토스테론 수치가 변할 뿐이다. 문제가 되는 것은 나이가 들면서 찾아오는 테스토스테론 감소이며 이로 인한 테스토스테론 및 에스트로겐 불균형으로 인해 발생하는 것 즉, 상대적인 에스트로겐 우세증 (Estrogen dominance) 상황이 된다.

이와 연관되어 테스토스테론 수치가 정상임에도 불구하고 에스트로겐이 많아져서 발생할 수 있는 에스트로겐 우세증도 있을 것이다. 남성에서 에스트로겐을 직접 생산하는 곳이 거의 없다는 것을 감안하면 이는 외부에서 유입된 에스트로겐으로 해석할 수 있다. 이런 에스트로겐을 Xenoestrogen이라고 한다. 신체에서 만들어지는 에스트로겐보다도 효과는 약하지만 이것들은 몸에 들어오면 지방조직에 축적되고 오랜 기간 동안 우리 몸에 남아 독성을 일으킨다. 이런 Xenoestrogen의 독성은 종류와 노출 기간 등에 따라 틀리다. 이런 Xenoestrogen의 종류는 Bisphenol-A, DEHP 같은 플라스틱에서부터 화학적으로 합성된 약들, 대부분의 살충제와 제초제, 이런 살충제를 많이 사용하는 농산물 등에서 발견이 되고 있다. 특히 Xenoestrogen은 남성에서 항 androgen 효과를 나타내며 SHBG과의 결합도가 낮아 체내에서 Free-form으로 존재하여 에스트로겐 우세증 (Estrogen dominance) 증상을 나타내게 된다. 현대 산업화 사회에 많이 존재하는 이런 Xenoestrogen의 노출이 있으면 이로 인하여 에스트로겐 우세증 상태가 발생할 수 있게 된다.

마지막으로 중년기 남성비만과 관련된 에스트로겐 우세가 많은 문제점을 야기 시킬 것으로 추정하고 있다. 지방세포는 염증을 일으키고 이와 관련되어 테스토스테론을 에스트로겐으로 전환을 활성화 시킬 수 있다는 것을 고려해야 한다.

테스토스테론에 영향을 미치는 인자들 즉 1) 에스트로겐 2) 아로마타제 효소 증가 3) 비만 4) SHBG 증가 등이 전립선 질환의 발생에 영향을 미친다. 특히 대사성 증후군이 있는 남성에서는 대부분 테스토스테론 수치가 감소되어 상대적으로 에스트론겐 우세증상을 보일 수 있다.

남성비만과 관련하여 전립선 비대증환자에서 이런 과정을 생각한다면 단순히 약제만 처방할 게 아니며 또한 전립선암 보조치료로 시행하는 식이요법도 주먹구구식 경험보다는 근거중심주의에 기반을 둔 통합기능의학 검사를 하여 환자 개개인에 맞는 맞춤처방을 해야 한다.

남성에서 Estrogen dominance시에 발생할 수 있는 문제점은

● 성욕의 감소

● 발기부전

● 불임

● 여성형 유방

● 체중 증가

● 전립선 비대

● 전립선 암

등의 증상들이 나타날 수 있게 된다.

열거한 상기 증상과 질환이외에 상대적으로 테스토스테론 부족으로 인한

● 노화가 조기에 나타나고, 혈중 HDL수치 감소

● 뇌졸중, 관상동맥 질환(심근경색) 증가

● 내당능 증가(Insulin resistance)

● 전립선 질환 증가(아직까지는 controversy 이지만?) 등이 보고되고 있다.

여러 증상들 중에서 연구가 많이 진행된 몇 가지 질병에 대해서 살펴보도록 하자.

의학의 발달로 인간의 평균 수명이 늘어나고 이로 인한 삶의 질 (Quality of Life)에 대한 문제가 대두 되면서 나이가 들면서 남성들에게 찾아오는 발기 부전은 반갑지 않은 손님임이 분명하다. 고령에서 발생하는 발기부전의 경우 흔히 나이가 들면서 감소하는 테스토스테론 문제로 국한하여 Androgen deficiency syndrome으로 생각해 왔다. 하지만 Male to Female Transsexual 군에서 수술 전 처치로 에스트로겐 투여 시에 발기, 사정 능력 등의 성기능 감소가 관찰되었으며 다른 여러 연구에서도 발기부전에서 테스토스테론 감소만큼 중요한 것이 에스트로겐 수치임이 밝혀지고 있다. 보고된 많은 연구에서 테스토스테론 결핍은 에스트로겐 불균형과 동반되어 나타나는 것으로 알려졌다. 이를 다시 해석해 보면 테스토스테론 수치가 정상이라고 하더라도 에스트로겐 수치가 높으면 이로 인해 발기 부전 등의 성기능 장애가 나타날 수 있다는 말이다. 현재 이런 이론들과 연관된 임상 연구들이 진행되고 있다.

남성에서 에스트로겐과 연관되어 연구가 활발하게 되고 있는 것이 전립선과의 연관성이다. 흔히 전립선은 남성 호르몬과 연관되어 있다고 많이 알고 있지만 전립선의 병인론에도 에스트로겐이 깊게 자리 잡고 있다. 위에서 언급한 Xenoestrogen과 더불어 다양한 많은 에스트로겐이 prostate에 작용하고 있다.

그림 2. Estrogen 종류[2L]

이 중에서 특히 Estradiol (E2)은 전립선 증식에 가장 중요한 역할을 하는 에스트로겐이다. 남성에서 혈청의 E2와 테스토스테론의 비가 BPH의 발생과 요폐색, 야간 빈뇨, 절박뇨등 하부 요로 증상과 연관이 있다고 보고된 연구도 있다. 전립선에 영향을 미치는 에스트로겐 호르몬은 에스트로겐의 종류와 그 수용체의 종류에 따라 틀리게 작용한다. 아직 그 기전이 완벽하게 밝혀진 것은 아니지만 전립선에 있는 에스트로겐의 종류는 ER (estrogne recpetor) - α 와 ER-β 가 있다. ER-α는 전립선의 증식, 염증 반응, 이형성(dysplasia)에 관여하며 ER-β는 반대로 증식, 염증반응, 이형성 억제에 관여한다. 또한 에스트로겐이 ER-α에 결합하여 반응하는 과정에서 염증 반응에 관여되어 분비되는 cytokine은 Aromatase를 활성화 시켜 에스트로겐을 더욱 만들어 내어 염증을 조장하게 되는 악순환을 가져와 전립선암이 발생할 수도 있다. 

그림 3. ER-α 수용체에 반응하여 염증 반응을 일으키고 분비된 cytokine이 다시 Aromatase를 활성화 시켜 조직 내 에스트로겐 농도를 상승시킨다. [3R]

이런 Estrogen receptor의 발현에 DNA methylation과 같은 후생유전학적 요소가 관여하고 있으며 이런 Methylation 과정이 Estrogen receptor의 아형을 결정하는데 중요하게 작용한다. 또한 나이가 들면서 ER-β의 발현은 적어진다. 따라서 Methylation 과정의 문제가 있거나 나이가 들면 전립선 질병 및 하부 요로 증상이 나타날 가능성이 높아지는 것이다.

Estrogen dominance 상태에서 시행할 수 있는 치료 방법으로는 호르몬 불균형을 잡아주는 것이다. Xenoestrogen과 같이 외부에서 유입된 에스트로겐의 노출을 최소화하고 몸 안에 축적된 에스트로겐의 대사를 원활하게 하는 것이다. 에스트로겐 대사 산물은 담즙과 결합하여 장을 통해 대변으로 배출되는데 일부는 장-간 재순환 (enterohepatic recirculation)을 통해 다시 흡수가 된다. 이 과정에서 중요한 것이 β-glucuronidase 활성도 인데 이 효소의 활성도가 높으면 에스트로겐의 장-간 재순환이 활발하게 이뤄지게 되어 배출이 안 되고 체내 농도가 높아지게 된다. Glucuronidase의 활성도는 식이섬유의 섭취와 장내 유산균과 연관이 되어 있는 것으로 알려져 있으며 이에 대한 연구가 활발하게 진행 중이다. 다시 말해 올바른 식습관과 건강한 장이 문제해결에 도움이 된다는 것이다.

에스트로겐의 대사산물인 2-, 4-hydroxyl catechol estrogen이 화학적 발암 물질로 DNA에 영향을 주어 전립선암의 발생에 영향을 준다. 이런 유전자 독성을 가진 중간 대사산물을 처리하는데 catechol-O-methyltransferase (COMT)가 중요한 역할을 하며 COMT가 활성화 되어 있으면 catechol estrogen을 methoxyestrogen으로 전환시키고 이 methoxyestrogen은 빠르게 세포분열하는 전립선 암 세포를 사멸시켜 암의 발생을 줄여주는 것으로 알려졌다. 즉, 에스트로겐의 배출 및 생체 변환(Biotransformation) 과정을 원활하게 해주는 것이 Estrogen dominance 상태의 해결에 도움을 줄 수 있다는 것이다.

식품들 중에서 에스트로겐과 관련하여 요즘 많이 주목을 받는 것들이 Phytoestrogen으로 식물성 식품에 함유된 약한 에스트로겐 집합체다. Isoflavonoids, Flavonoids, Lignans 등이 있으며 이런 Phytoestrogen은 ER-β와 더 잘 결합하기 때문에 전립선 건강에 좋은 역할을 한다. 실제로 이런 식품들을 많이 섭취하는 아시아권 국가의 남성들이 서양인들 보다 전립선암의 발병률이 낮다. 또한, 위에서 언급했듯이 현대 사회에서는 Xenoestrogen 즉, 외부에서 신체내로 유입이 되는 에스트로겐이 건강에 많은 문제를 일으킨다. 따라서 에스트로겐 우세증 (Estrogen dominance)시에 이를 해결하기 위해 다음과 같은 방법 생활 습관 교정 및 식이 요법을 통합 기능의학에서는 권장한다

위의 내용을 정리해 보면 추가적인 에스트로겐 생산을 막는 체중 감량 식이, 항 염증 식이와 더불어 에스트로겐 배출을 원활하게 하는 섬유소 등의 섭취 권장, Xenoestrogen 유입을 막기 위해 유기농 제품의 이용 등이 추천되고 있다. 이 외에도 화장품, 샴푸, 세제 등의 화학제품을 피하고 플라스틱 대신 유리그릇을 사용하는 것 등을 권장할 수 있겠다.

남성에서 조건 없이 에스트로겐 수치를 낮추는 것이 도움이 될 것인가? Aromatase enzyme의 결핍이 있어 에스트로겐을 만들어내지 못하는 환자들을 연구해 보았더니 신체 성장 발달과 골다공증, 지질과 인슐린 대사 작용의 이상이 관찰되었다. 즉 많은 에스트로겐도 문제지만 적은 에스트로겐 역시 건강상 유리하지 않다는 것이다. 통합 기능 의학의 핵심이자 궁극적으로 추구하는 것은 우리 몸의 균형의 회복을 통한 건강이라는 것을 다시 한 번 강조하고 싶다.

남성에서도 에스트로겐역시 테스토스테론만큼이나 중요한 역할을 담당하고 있는 것을 살펴보았다. 위에서 살펴본 바대로 에스트로겐과 테스토스테론의 균형이 중요하며 이를 위해서 필요한 것은 DNA methylation과 연관된 유전 인자에서부터 좋은 생활 습관, Xenoestrogen의 회피, 건강한 장내 환경, 식습관까지 모든 것이 연관되어 있음을 확인하였다. 우리 몸은 각각 따로 활동하는 기관들이 단순히 붙어 있는 집합체가 아니라 모든 기관이 서로 상호작용하면서 균형을 이루어 가는 역동적인 생명체이다.

통합기능의학적 접근법은 한 인간을 단순히 증상이나 대사 일부분만 보고 판단하는 게 아니라 어떻게 전체적으로 볼 수 있을 것인가, 그 방법이 과학적 근거를 가지고 있는지 또한 그 이론과 병태생리에 따른 적합한 치료법이 무엇인가를 연구하는 것이다. 그런 근거에 따른 치료법을 임상에 적용해 가면서 통합기능의학연구회는 회원들 간의 경험을 공유하고 있으며 조만간 자료를 낼 준비를 하고 있다.