대사성증후군과 렙틴 저항성

현대 의학의 발달은 외상성, 전염성 질환의 정복과 퇴거를 비약적인 속도로 이루어냈지만 한편으로 물질의 풍요와 신체 노동의 감소는 비만 같은 대사성 질환의 어두운 성장을 동반하고 있다. 과다 식이와 운동 부족이 비만의 일차 요인이겠으나 무조건적인 섭취량의 제한과 혹독한 운동이 건강을 되찾게 해주는 것은 아니다. 칼로리에만 집중하지 말고 무엇을 어떻게 먹느냐가 비만과 그 후유증의 바람직한 해소를 위해 필수적이며 이와 관련한 병태 생리의 최신 지견으로 대사성증후군과 렙틴저항성이 대두되고 있다.

적게 먹고 가열차게 뛰어 봐도 체중관리에 실패한다면 상당부분은 증가된 렙틴저항성을 통해 설명할 수 있다. 일단 렙틴(Leptin)은 다양한 질환을 조절하는 표적 물질이며, 이러한 조절 특성을 이용해 비만 치료약 등을 개발하고자 렙틴의 특허권을 산 암젠(Amgen)같은 제약회사가 있었지만 그 최초의 임상실험은 기대와 달리 실패로 돌아갔다. 여기에는 여러 가지 이유가 있지만 특히 렙틴저항성을 중요한 원인으로 생각해 볼 수 있다.

1. 비만환자에서 흔한 호르몬 불균형에 의한 3대 저항성은 무엇인가?
1) 인슐린저항성 : 과다한 지방세포의 TNF-α 분비로 인한 인슐린 작용 저하와 염증 조장
2) 부신호르몬 저항성 : 체중 변화가 나타나기 전 스트레스로 인해 가장 먼저 부신호르몬 변화를 보인다. 그 후 교정이 안 되면 인슐린 저항성이 후발 주자로 나타나는 경우가 흔하다.
3) 이 밖에도 렙틴저항성 등이 있고 그 외에 갑상선 호르몬, 안드로겐 호르몬에 의한 다낭성 난소문제 등도 유념해서 관찰해야 하는 임상 범주로 포함해야 한다.

2. 렙틴이란? 말초에서 중추신경계로 신호를 보내는 역할, adipokine
렙틴이란 말초에서 중추신경계로 신호를 보내는 역할을 하는 adipokine 중 하나이다. 렙틴은 지방세포에서 만들어지는 호르몬으로, 과식으로 지방이 축적되면 렙틴이 혈액 속으로 분비되고 식욕과 체중을 조절한다고 알려진 뇌의 시상하부(hypothalamus)까지 가게 된다. 시상하부에서 렙틴은 식욕억제 신호로 작용하여 음식섭취를 줄이고 체중 감소와 에너지소비를 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 즉 렙틴은 많이 먹어서 뚱뚱해지는 것을 막는 호르몬인 것이다(렙틴이라는 이름도 그리스어의 leptos(thin)에서 유래). 참고로 위와 췌장에서 분비되는 식욕촉진 호르몬인 그렐린과 주로 지방세포에서 분비되는 식욕 억제 호르몬인 렙틴이 길항적으로 작용한다는 것도 알아 둘 필요가 있다. “다이어트를 할 때 식사량을 서서히 줄이되, 굶지 않는 것이 가장 중요하다.”라는 조언은, 갑작스런 식사 단절 시 그렐린이 더 많이 분비되고 배고픔을 심하게 느껴 과식, 폭식을 유도하는 것을 방지하기 위한 의도일 것이다.
‘렙틴'은 지방 세포에서 혈중으로 방출되어 뇌혈관 장벽(blood-brain barrier)을 통과한 후 중추 신경계내의 수용체에서 작용을 하게 된다. 렙틴의 발현은 음식물 섭취 후에 증가하고 공복 시에는 감소한다. 한편, 렙틴 발현의 감소는 인슐린의 저항성(resistance)을 일으키는 것으로 알려져 있다. 최근 한 연구에서, 렙틴 agonist가 체중을 감소시킬 뿐 아니라 비만 동물 모델에서 혈당 수치도 떨어뜨리며, 나아가 인슐린 감수성(sensitivity)도 증가시킨다고 보고된 바 있다. 렙틴 저항성은 위와 같은 모식도를 따라감으로써 이해할 수 있다. 에너지 과잉 상태는 고렙틴혈증과 관련이 있다. 하지만 시상하부는 렙틴의 농도가 증가되었음에도 불구하고, 반응하지 않는다.(화살표) 에너지 결핍은 저렙틴혈증을 일으킨다. 결과적으로, 식욕유발과 식욕부진을 일으키는 복잡한 신경회로는 음식섭취를 증가시킴으로써 활성화된다. 렙틴 농도가 감소됨에 따라, 식욕을 일으키는 신경전달물질인 LHA에 있는 MCH와 AgRP, NPY의 발현이 증가된다. 동시에 식욕부진을 일으키는 신경전달물질인 POMC와 ARC에 있는 CART, VMH에 있는 BDNF의 농도는 감소된다. LHA에서 VTA로 가는 신경세포에 더불어, 렙틴은 mesolimbic 도파민 시스템의 VTA에도 작용하는데, 이것은 음식 섭취의 동기와 보상을 조절한다. 또한 뇌간부 NTS의 렙틴을 활성화함으로써, 포만감을 일으킨다. 부가적으로, 렙틴은 성호르몬과 갑상선 호르몬을 감소하게 되고 에너지 고갈을 일으키는 신경내분비학적인 반응에 중요한 PVN과 PO에 직접작용하거나 또는 후속효과를 유발하는 중요한 작용을 한다. 비교를 위해, 렙틴을 간접적으로 시상하부에 있는 GnRH를 분비하는 신경세포에만 작용하고, 직접적으로 그리고 간접적으로 TRH를 분비하는 신경세포에 작용시킬 수 있다. 공복 시에, 코티졸 농도에 미치는 렙틴의 효과는, 쥐와 사람에서 다르다. 쥐와 달리, 사람의 공복 시엔, 렙틴투여는 아드레노코티코트로핀 농도가 증가된 것을 역전시키지 않았다. 성장호르몬 축에 작용하는 렙틴 효과의 기전은 확실치 않다. 화살표는 렙틴이 어떻게 직접적, 간접적으로 인슐린 저항성과 대사과정에 영향을 미치는지 보여준다.
*AgRP, agouti-related protein; ARC, arcuate nucleus; BDNF, brain-derived neurotropic factor; CART, cocaine- and amphetamine-regulated transcript; CRH, corticotropin-releasing hormone; GnRH, gonadotropin-releasing hormone; IGF-I, insulin-like growth factor I; LHA, lateral hypothalamic area; MCH, melanin-concentrating hormone; NPY, neuropeptide Y; NTS, nucleus of the solitary tract; PO, preoptic area; POMC, proopiomelanocortin; PVN, paraventricular nucleus; TRH, thyrotropin-releasing hormone; VMH, ventromedial hypothalamic nucleus; VTA, ventral tegmental area.

3. 렙틴저항성이란?
대부분 비만인 경우, 일반사람보다 렙틴 농도가 오히려 더 높은 것으로 보고되고 있다. 이런 역설적인 현상은, 많이 먹어서 렙틴이 생성됐음에도 뇌의 중지하라는 신호가 말초까지 전달되지 않아, 계속 먹게 되고, 그 결과 살이 쪄서 지방이 쌓이니까 지방세포에서 생성되는 렙틴은 보통사람보다 높은 수준으로 유지되기 때문이다. 그래서 비만한 사람의 경우는 렙틴 농도만 높고 식욕을 억제하는 효과는 없어, 앞서 언급한 제약회사의 시행착오처럼, 비만 치료제로서 렙틴은 별 소용이 없을 뿐 아니라 되려 특정암 유발 효과만 나타난 것이다. 렙틴 균형을 적절하게 유지하는 것은 매우 중요하다.
또한 렙틴 수용체는 유방암 세포에서도 발견되고 있으며 이것의 활성이 세포 증식을 촉진하는 것으로 밝혀지면서, 렙틴이 유방암의 진행에서 일정 역할을 하고 있음을 예상할 수 있다. 유사한 현상이 전립선암이나 대장암에서도 나타난다. 렙틴은 염증 반응에서도 중요한 역할을 하는 것으로 드러나고 있다. 특히 염증성장질환(inflammatory bowel disease)과 다발성 경화증(multiple sclerosis) 동물 모델에서 염증을 악화시킨다는 보고가 있다. 반면, 렙틴은 패혈증(sepsis) 모델에서는 생존을 증가시킨다. 이런 질병 기전들과 관련하여 렙틴의 결핍은 염증성장질환과 관절염 동물 모델에서 염증을 예방하는 작용을 나타내고 있으며 패혈증에서는 증가된 치사율을 보이고 있다. 하버드의대의 Jeffrey Filer 박사에 의하면 "렙틴이 제대로 작용하지 못하는 비만이 널리 퍼져있다는 사실은 음식이 풍족할 때 에너지를 비축하지 못하는 것이 진화적으로 불리하게 작용했음을 반영하는 것” 이라고 설명하기도 한다.

3-1. 고과당 시럽의 유해성
1) 과당은 배고픔을 자극하는 호르몬인 그렐린을 억제 하지 못한다.
2) 인슐린을 자극하지 못한다.(이것은 좋은 것이라 착각할 수 있지만, 그렇지 않다.)
3) 간에서 과당의 대사과정은 포도당의 대사과정 과는 다르다.
4) 과당에 만성적으로 노출되는 것은 대사증후군을 만든다.

<- 그림 2 _ 포도당과 과당 분자구조식 차이

결국 옥수수로 제조한 액상과당은 인슐린저항성과 렙틴저항성을 유발하는 매우 핵심적인 물질로 임상가는 환자에게 액상과당 섭취여부를 꼭 물어보아야 한다.
자세한 대사 과정의 설명은 본 원고에서는 생략하겠으나, 차후 기회가 된다면 과당과 포도당 대사의 현저한 차이에 대해 서술하겠다.

4. 렙틴저항성 식이는 어떻게 실천하는가?
정상인에서 렙틴의 조절은, 렙틴 농도를 상승시켜야 하는 경우와 렙틴저항성이 관찰되어 렙틴에 대한 반응을 정상화시켜야 하는 2가지 경우로 나누어 볼 수 있다.

식욕억제호르몬 ‘렙틴’ 분비를 증가시키고자 하는 식이 행동 지표
1) 음식은 천천히, 꼭꼭 씹는다. 우리나라 사람은 음식을 빨리 먹는 편이다. 다이어트를 하려면 천천히, 꼭꼭 씹어 먹어야 한다. 바쁘더라도 20분 이상 여유 있게 식사하는 습관을 유지해야 한다. 최근 질소산화물에 대한 식이요법에서 NO를 증가시키기 위해서는 채소 등을 꼭꼭 씹어서 구강 내 타액과 적절히 혼합이 되도록 해야 한다.
2) 아침을 먹는다. 아침식사는 렙틴 분비를 높이는 데 중요하다. 아침을 거르면 식탐호르몬인 ‘그렐린’이 증가해 점심을 앞당겨 먹거나, 점심에 평소보다 더 많은 칼로리를 섭취하게 된다.
3) 섬유질이 많은 식품을 먹는다. 섬유질은 뱃속에서 몇 배로 불어나 적은 양으로 포만감을 느낄 수 있다. 섬유질이 많이 든 제철 채소와 과일은 몸에 좋은 영양소가 풍부하다.
4) 단백질을 많이 섭취한다. 단백질은 그렐린 분비를 억제해 공복감을 완화하는 데 도움이 된다.
5) 당지수가 낮은 음식을 먹는다. 당지수가 높은 흰 빵, 시리얼, 오렌지주스 등으로 식사를 하면 혈당이 급격히 올라가고 인슐린 분비가 촉진돼 금방 허기를 느낀다.
6) 과당을 적게 먹는다. 과당은 인슐린의 정상적인 분비를 방해하고 렙틴 분비를 낮춰 체중을 증가시킨다. 특히 다음에 설명할 렙틴저항성을 유발하는 중요한 원인이 소다음료, 과일주스, 청량음료, 과자에 함유 되어 있는 fructose corn syrup같은 과당이라는 것을 알아야 한다.
7) 적당한 운동이 매우 중요하다.
8) 숙면을 취한다.
9) 신경전달물질 균형을 맞추어 준다. 특히 도파민 분비를 촉진시키면 렙틴 분비 능력이 강화된다. 흥겨운 음악듣기, 식사할 때 즐거운 분위기 등이 도파민 분비를 활성화시키는 데 도움이 된다.
10) 감사하는 마음으로 먹는다. 음식을 대할 때의 행복하고 즐거운 마음은 식욕억제호르몬인 ‘세로토닌’과 도파민의 분비를 촉진할 수 있다.

과도한 렙틴에 대한 저항성을 줄이는 식이 행동 지표
1) 저녁식사 이후 먹지 말고 만복상태로 잠들지 말라.
2) 하루 3끼만 먹어라. 간식으로 스낵 등을 먹지 않는 것이 좋다.
3) 끼니때도 과식하지 말라. 음식을 즐기면서 서서히 꼭꼭 씹어 먹어라.
4) 아침에 고단백 음식을 섭취하는 것이 좋다.
5) 탄수화물 섭취를 줄여라. 당지수가 높은 설탕 등을 섭취하면 렙틴분비가 정상보다 5배정도 올라가는 것으로 보고되고 있다. 간혹 탄수화물을 과잉 섭취하게 되면 렙틴의 지방분해효과가 2~3일정도 지연되는 것으로 보고되고 있다.
6) 다음의 식이는 제한하는 것이 바람직하다.
   - MSG 는 신경독소로 작용해 MSH 생산을 감소시키는 것으로 보고되고 있다.
   - 끼니를 거르는 것은 지방대신에 단백질을 소모시키게 된다.
   - 포도당섭취를 피해야 한다.(특히 액상과당)
   - Amylose 가 과량 포함된 음식도 피해야 한다.
   - 바나나
   - 땅 밑에서 자라는 감자, 얌, 고구마, 당근(양파와 마늘은 제외)
   - 곡물이 가장 큰 문제를 일으킨다.(밀, 쌀, 보리 등).
   - 옥수수 시럽, 액상과당
   - 초콜릿
   - Fast foods
   - Soft drinks
   - 과일음료 및 과즙(단 본인이 과즙을 직접 만든 경우가 아니면)

다음은 렙틴저항성에 이용할 수 있는 보조제로, 통합기능의학 검사 후 필요에 따라 처방하면 많은 도움을 얻을 수 있다.
● Carnosine - 신장에서 과도한 아드레날린 효과를 감소시켜 렙틴저항성을 감소시켜 준다.
● Calcium
● Vitamin D.
● Serotonin - 세로토닌은 뇌에서 기아신호를 보내는 Neuropeptide Y(NPY)를 감소시키는 작용을 한다. 간접적으로 세로토닌은 포만감을 유발하기도 한다. NPY는 뇌에서 렙틴과 역비례 관계 작용을 하는 신경전달물질이다.
● Melatonin - 멜라토닌은 위에서 만들어져 일시적으로 배고픔을 자극하는 ghrelin 농도를 감소시키는 역할을 한다. NPY와 Agouti는 ghrelin 생산을 자극하는 역할을 한다. 고지방식이는 그렐린을 억제시키는 렙틴을 증가시킨다. 순차적으로 그렐린은 뇌에 배고픔 신호를 알리는 NPY을 증가시킨다. Grhelin역시 성장호르몬 분비를 자극한다.
● Co Q 10 - 미토콘드리아의 UCP3 계통을 활성화시켜 ,세포내 과잉 포화지방을 처리 할 수 있는 역할을 한다.
● Omega-3 PUFA - 지방세포에서 TNF-α 와 IL-6방출을 줄이는 역할을 한다. 관절염 같이 고도로 염증작용이 활발한 경우에 오메가3불포화지방은 TNF-α를 90% 이상 감소시키고 인슐린저항성을 저하시키는 것으로 보고되고 있다.
● CLA - 공액리놀레산은 체지방 저장고를 이동하여 단백합성을 유도하고 암 발생을 줄이고 그 외에 동맥경화, 당뇨예방, 체지방감소와 성장호르몬 기능을 원활하게 한다. 또한 렙틴생산량을 42%까지 감소시키고 염증유발물질인 TNF-α와 COX-2도 감소시키는 것으로 보고되고 있다.
● Acetyl-L-carnitine - 취침 전 복용하면 ALC는 수면 중에 GH분비를 촉진하며 뇌에서는 렙틴저항성을 저하시키고 대뇌 인지기능을 호전시키는 것으로 보고되고 있다. 그 외에 우울증, 스트레스에 대한 반응, 뇌에 대한 포도당 이용도를 정상화하는 것으로 알려져 있다.
● Pantethine - B5의 활성형으로 저장지방을 분해하고 대사되도록 도와주는 역할을 한다. 1일 600-900mg 정도의 panthenine은 LDL, 중성지방, 혈액 점도 수치를 떨어뜨리고 HDL은 상승시킨다. 그 결과로 지방간과 내장지방을 감소시키는 것으로 보고되고 있다.

5. 렙틴저항성에 의한 요요는 어떻게 해결할 것인가?
첫 번째 가설은 다음과 같다. 존슨 박사는 “Fat Switch”책에서 기존의 생각과 다른 새로운 다섯 가지 주장을 내세우고 있다.

1) 음식을 많이 먹고, 운동을 너무 적게 하는 것만이 살이 찌는 유일한 원인이 아니다.
2) 동물에서는 대사증후군이란 지방을 저장하는 정상적인 상태이다.(즉 대사증후군은 동물한테는 질병이 아니다.) 동면하는 동물들은 스스로의 체중을 어느 기간 동안 지방을 찌우고 뺌으로써 조절한다. 그것은 적응해 살아가는데 매우 유용하다. 이것은 현대 사회에 살아가는 인간들에게 는 더 이상 생존의 장점으로 작용하지 않는 일반적인 음식들에 의해 켜지거나 꺼지는 미토콘드리아 스위치에 의해서 조절되는 것처럼 보인다.
3) 요산은 특정한 음식에 의해 농도가 증가하고, 비만이나 인슐린 저항성에 원인을 제공한다.
4) 당을 함유하고 있는 설탕은 열량에 의해서가 아니라 비만스위치를 작동시킴으로써 비만을 만든다.
5) 비만의 효과적인 치료는 우리 몸의 비만 스위치를 끄고, 세포의 미토콘드리아의 기능을 개선시키는 것이 필요하다.
일반적으로 대사 증후군은 비만의 결과라고 하고, 비만은 너무 많이 먹고, 운동량은 부족하기 때문이라고 단순하게 설명하고 있다. 이러한 습관적인 주장은 섬세하고 기능적인 생화학적 고찰이 결여되어 있어 전적으로 지지할 수는 없다.
존슨 박사 등의 연구에 의하면 고과당 식이가 대사성 증후군을 만드는 중요한 열쇠이고, 과당을 많이 먹으면 먹을수록 진행은 더 빨라진다. “열량을 넣을 것인가 대 열량은 뺄 것인가’ 는 더 이상 기능적인 수식(functional equation)에 고려하지 않는다.
두 번째 가설은 뇌 속 신경전달 물질이 균형을 이루게끔 제공함으로써 비만환자의 요요를 해결한다는 것이다.
Hinz 등은 대체적으로 모노아민계 신경전달물질이 균형을 이루면 요요현상을 방지 할 수 있다고 했으며 이는 250만 건 이상의 신경전달 물질을 검토한 후에 이루어진 결론이라 상당한 신빙성을 가진다. 자세한 것은 역시 추후 기회가 되면 설명하겠다.

<- 그림 3_ 상기 그림처럼 과당을 많이 섭취하게 되면 Glut 5, Glut 2, SLC2A9같은 transportes에 의해 운반되고 fructokinase효소에 의해 대사되어 fructose-1-phosphate를 만들어 낸다. 포도당대사에 관여하는 phosphofructokinase와는 달리, fructokinase는 인산화 기질로 진행하는 것을 막을 수 있는 음성되먹임기전(negative feedback system)이 없어서 ATP가 고갈되면 세포내 인산염이 소모되고 AMP deaminase가 활성화되어 요산이 생성된다. 과당은 지방축적작용이 있고 glycerol phosphate와 acyl coenzyme A를 형성하여 간 세포 내 중성지방을 과다하게 축적함으로써 비알코올성 지방간을 유발한다. 임상적으로 대사성증후군, 렙틴저항성이 의심될 때 요산이 증가되면 과당중독이 아닌가 의심해 볼 수 있다(Using Uric Acid Levels as a Marker for Fructose Toxicity).마지막으로 ‘ultramind solution’에서 Hyman 등이 설명하는 통합기능의학적인 접근 방법으로 7가지 임상적인 핵심 불균형을 달성하면 가능할 수 있다.

6.결론
비만은 신체적 이상과 더불어 후덕한 것이 더 이상 미덕이 아닌 현대 사회의 기준에서 사회 심리적 소외까지 초래하는 중증 질환으로 여겨지며 비만을 교정하고자 하는 욕망은 언론과 미디어, 병원 치료와 경제 활동, 개개인의 사소한 일상에까지 켜켜이 관련되어 있다. 의학 전문가라면 ‘적게 먹고 운동하세요’만을 모토로 하는 비전문가나 관리 시술소 이상의 구체적이면서도 근본적인, 그리고 과학적인 해결을 도모할 수 있어야 하며, 따라서 렙틴 저항성에 대한 이해와 행동 지침은 비만과 요요를 극복하기 위한 커리큘럼과 처방의 필수 코스가 되어야 할 것이다.
렙틴 저항성이란 신체 내 렙틴이 시상하부의 뇌혈액관문을 효과적으로 통과하지 못할 때 발생하는 것으로 보고 있다. 렙틴을 적용하면 체중조절에 기적과 같은 효과 ‘weight loss magic’이 있을 것으로 기대했지만, 렙틴 저항성이라는 복병으로 실제로는 오히려 허기지게 느끼고 음식에 대한 갈망과 체중 증가 등으로 비만이 발생하거나 지속되게 된다.
따라서 뇌에서 정상적인 렙틴호르몬 농도가 절대적으로 유지 되는 것이 체중과 대사 조절에 매우 중요하다.
임상적으로는 렙틴이 부족할 때의 문제와 과잉이 되어 렙틴 저항성이 유발되었을 때의 문제, 양측을 모두 고려하면서 접근해야 한다.
또한 렙틴 저항성과 대사성증후군의 중요한 요인 중 하나인 액상과당의 과잉섭취 문제에 대해서 인지해야 한다. 과당은 포도당과 다른 대사경로를 취한다는 것을 유념하고 식이요법을 계획해야 한다.

일반적으로 단백질이 풍부한 아침식사
스낵을 제외한 하루 3끼 식사를 지키고
저녁식사 이후에는 아무 것도 결코 먹지마라.
과식을 하지 말라.
탄수화물섭취량을 줄여라.

특히 요요에 대해서는 기존치료방법으로 해결이 안 될 때 최후의 보루인 고도비만 수술 전에, 앞서 서술한 ‘렙틴저항성에 대한 요요 어떻게 할 것인가?’를 참고해보길 권유한다.
비만 자체를 마술같이 원상복구 시키기는 어렵다. 외식보다는 집에서 음식을 만들어 먹으려는 노력, 신선한 통곡물, 유기농으로 재배한 잎과 뿌리까지 고스란히 이용하는 번거로움을 마다하지 않을 때 원하는 결과를 얻을 수 있을 것이다. 지속적이고 온전하게 비만의 위협에서 벗어나기 위해 이러한 노력은 체중 감소를 위한 단기간의 실천이 아닌 평생의 생활 습관이 되어야 한다.

박중욱 emd@mdjournal.net

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