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염증과 암(Inflammation and Cancer)-Ⅱ

역학적으로 조사해 보면 전 세계적으로 15%의 암은 미생물의 감염에 의한 것으로 알려져 있습니다. 세균감염에 의한 만성염증 때문에 생기는 대표적인 암은 헬리코박터(Helicobacter pylori)에 의한 위암이나 점막 임파종, 파필로마 바이러스에 의한 자궁경부암, 간염 바이러스에 의한 간암 등이 있습니다. 염증성 장질환인 자가면역질환은 대장암을 유발할 수 있고, 만성 전립선염은 전립선암과의 관계도 있다고 보고되고 있습니다.(표 1 참조)

▼ 표 1 _ 많은 암의 위험요소로서의 염증
  (출처 : Biochemical Pharmacology 2006, 72, 1605-1621)

유발자 염증  암 암으로 진행될 확률, %
 흡연
헬리코박터
인간 파필로마 바이러스
 B, C형 간염
세균, 담석
방광염을 일으키는 세균
담배,유전적요소
위산, 알코올, 담배 
아스베스토스 섬유
엡스타인-바 바이러스

장내병변
자외선
성병
기관지염
  위염
자궁 경부염
간염 
담낭염
방광염
췌장염
식도염
석면폐
전염성 단핵증
호즈킨병
염증성장염
햇볕화상
염증성전립선위축
폐암
위암
자궁경부암
간암
담낭암
방광암
췌장암
식도암
중피종
버킷 임파종

대장-직장암
악석흑생종
전립선암
11-24
1-3
<1
10
1-2
<1
<10
15
10-15
<1

1
<9
?

 
예를 들면 헬리코박터균 자체가 전형적인 암유전자(oncogenes) 의 역할을 하는 것이 아니고 세포신호체계에 영향을 주는 것으로 알려져 있습니다. 인체 내에서 미생물과 싸우다 보면 활성산소(reactive oxygen species, ROS)가 발생되며 이것이 만성적으로 만들어 지게 되면 유전자에 산화스트레스와 질화반응(nitration)이 DNA 염기서열에 변이를 줄 가능성이 증가된다는 뜻입니다. 즉 염증의 서로 다른 면이 암의 민감도, 발생과 진행, 전이, 이환율과 사망에 이르는 모든 과정을 조절한다고 볼 수 있습니다. 종양의 미세환경(tumor micro-environment)이 종양의 진행에 더 중요한 역할을 할 것이라는데 최근에는 연구가 집중되고 있습니다. 즉 미세환경에 따라 종양의 진행이나 사멸이 결정 될 수 있다는 뜻입니다.

만성염증은 상피세포의 증식순환횟수에 영향을 주는데 인간에 있어서 일으킬 수 있는 암은 유방암, 간암, 대장암, 방광암, 전립선암, 위암, 난소암, 피부암 등이 있습니다. 암을 유발하는 염증의 구성요소는 다양한 백혈구가 관여하는데, 대식구, 중성구, 호산구와 비만세포가 여기에 속합니다. 중성구(Neutrophils)는 순환계에서 백혈구 중에서 가장 많은 수를 차지하며 감염에 대하여 최초의 방어기능을 하며 비특이적 반응을 보이고, 특이적인 면역 실행 세포(immune effector cells)를 동원하며, 미세환경을 변화시키는 화학주성(chemotactic)물질과 단백질분해효소(proteases)를 분비합니다. 대식세포는 염증세포 중에 암의 진행과정에서 유일하게 강화작용을 하지 않는 세포입니다. 특히 비만세포는 신생혈관을 만드는 물질을 분비하며, 헤파린, 헤파린 분해효소, 히스타민, fibroblast growth factor(FGF), vascular endothelial growth factor(VEGF) 등의 다양한 성장인자들을 분비합니다. 그 결과 비만세포는 세포외 기질의 개조(extracellular matrix: ECM remodelling)에 중요한 역할을 합니다. 

그림 5 참조_종양은 암성 상피세포와 미세환경으로 구성된다. ->
종양 내부와 주변에 있는 세포외기질(extracellular matrix : ECM)은 모세혈관과 혈관주위세포(pericytes), 평활근 세포와 섬유모아세포(fibroblast) 같은 지지세포(support cells)로 구성된다.(출처 : J. Exp. Med. 2001, 193, F23-F26)

손상된 조직의 재건작업이 끝나면 이 작업에 참여했던 모든 요소들은 활동을 멈추고 원래자리로 돌아가면서 염증기전은 작동을 멈추게 됩니다. 상처는 아물고 염증은 사라지게 됩니다. 그러나 계획된 작업이 모두 종료되었는데도 이런 작업을 끊임없이 반복하게 만드는 것이 바로 암세포입니다. 암세포는 염증 메커니즘을 스스로 유발하여 그것으로 인해 발생되는 모든 요소와 현상들을 활용하여 성장하고 증식합니다. 종양이 커질수록 더 많은 염증을 유발하고 염증은 다시 종양의 증식을 돕게 됩니다. 암환자에 있어서 선천성 면역에 관여하는 대식세포, 비만세포 및 중성구 등이 종양 내에 많이 침투할수록 예후는 나쁜 것으로 알려져 있습니다.


<-그림 6 _ 염증과 암
급성염증이 해결되지 않고 만성염증으로 진행되면 염증세포들이 침륜되면서 각종 염증유발인자인 TNF-α, 인터루킨-1(IL-1)과 인터루킨-6(IL-6) 등이 나오게 됩니다. 이것들은 DNA에 손상을 주거나 돌연변이를 일으켜서 일단 종양을 만들게 되고 염증세포들은 epidermal growth factor(EGF), matrix metalloproteinase(MMP), monocyte chemo-attractant protein(MCP) 등의 염증성 사이토카인이나 효소를 과량으로 생산하게 됩니다. 그리고 저산소증(hypoxia)에 의해 유도된 hypoxia induced factor(HIF)에 의하여 vascular endothelial growth factor(VEGF) 등을 생성하게 됩니다. 이러한 물질들은 종양주변의 염증성 미세 환경(inflammatory micro-environment)을 변화시켜 종양의 증식을 빨리하고 진행할 수 있게 도와주며, 종양세포가 주변조직으로 쉽게 침륜되며 전이가 쉽게 만들어 줍니다.


2011년에 Douglas Hanahan과 Robert Weinberg은 2000년에 발표한 암의 6가지 특징을 새롭게 네 가지 특징으로 다시 평가하였습니다. 첫 번째로 비정상적인 대사 경로, 두 번째로 면역 회피, 세 번째로 염색체이상과 불안정한 DNA, 네 번째로 염증이라고 요약하였습니다.

그림 7 참조_ 암의 발생에 있어서 새로 규정된 특징과 가능한 특징->
많은 연구결과 암의 발병기전에 있어서 2개의 추가적인 특징이 관여됨을 알게 되었다. 첫 번째로 암세포는 효율적인 증식을 위하여 변형되거나 다시 프로그램 되는 세포대사능력을 가졌다. 두 번째로는 암세포는 T, B 임파구, 대식세포와 자연살해세포(NK cell)에 의한 암세포의 면역학적 파괴를 피할 수 있는 능력이 있다. 암세포의 이러한 두 가지 능력은 아직 보편화 되고 완전히 입증되지 않았기 때문에 가능한 특징이라고 지칭한다. 부가적으로 암세포의 두 가지 특징은 중심적인 것과 새로 규정된 특징의 획득을 가능하게 한다. 유전체의 불안정성과 돌연변이의 능력은 암세포가 종양의 진행을 유도하는 유전적 변화의 능력을 갖게 해준다. 정상적으로는 감염과 싸우고 상처의 치유를 돕는 능력이 있는 선천성 면역세포에 의한 염증이 암세포에서는 원래의 능력 대신에 여러 가지 특징적인 능력을 무분별하게 지원함으로서, 결과적으로 염증반응에 의한 종양의 증식의 결과를 초래한다는 것이 폭넓게 인정받고 있다. (출처: Cell, 2011, 144, 646-674, Hallmarks of Cancer: The Next Generation)


특히 비정상적인 대사란, 정상세포는 미토콘드리아에서 당분과 산소를 이용해서 에너지 대사가 이루어지나 암세포는 정상세포조직과는 달리 더 많은 혈당을 받아들이고(약 200배 차이), 유산소 환경에서도 혈당이 불완전하게 연소되는 당분해과정(glycolysis)을 선호하는 암 유발 대사작용(pro-oncogenic metabolism)으로 전환되며, 이를 와그 효과(Warburg effect)라고 합니다.
임상적으로 암환자의 진단이나 추적 검사할 때 사용하는 PET(positron emission tomography)촬영시 환자에게 주사하는 동위원소에 18F-2 deoxyglucose(FDG) (radioactive modified hexokinase substrate)을 붙여서 사용하는 이유는 Warburg hypothesis이론에 근거한 것입니다. 대부분의 암세포에서는 당분해 과정의 증가가 나타나며, 이러한 ATP(에너지원) 생산을 위한 대사적 경로를 암세포는 주요 에너지 공급원으로 이용합니다. 이들 기전 중에는 미토콘드리아 결함과 기능이상, 종양의 저산소 미세환경에 대한 적응, 암유발성 신호경로 및 대사성 효소의 비정상적 발현이 포함됩니다.

만성 염증과 암과의 관련성을 연구하는 것은 암을 치료함에 있어서 중요한 전략적 무기가 될 수 있으며 암을 예방하는데도 중요한 역할을 합니다. 염증에 의하여 전사인자(transcription factors), 사이토카인(cytokines), 케모카인(chemokines) 및 백혈구의 침륜이 암으로 진행되는 것은 염증의 어두운 면이고, 염증자체가 암세포를 죽이는 기능이 있는데 이것은 염증의 밝은 면이라고 할 수 있습니다.

종합적으로 정리하여 보면, 감염이나 자가면역질환과 관련된 만성염증이 종양의 발생에 선행되며 암유전자로 변이를 유도하여 암이 생길 수 있습니다. 환경적 자극에 오랫동안 노출되거나 비만은 낮은 등급의 만성 염증이 지속되어 종양을 만들게 됩니다. 종양과 관련된 염증은 종양의 발생과 밀접한 연관이 있습니다. 이러한 염증반응은 혈관신생을 강화하고 종양의 진행과 전이를 촉진하여 국소적으로 면역을 억제하고 나아가 유전체의 불안정을 증폭하게 됩니다. 암치료는 외상, 괴사 및 조직손상을 유발하여 염증반응을 촉발하여 종양의 재출현과 치료에 대한 내성을 자극할 수 있습니다. 그러나 일부에서는 치료에 따른 염증이 항원의 발현을 촉진하여 면역을 매개로한 종양세포 제거가 가능하게 해주기도 합니다.

그림 8 _ 종양의 생성과 암 발생에 있어서 염증의 종류->
종양을 잘 생기게 하는 기전은 적색으로 표시했고 종양을 억제하는 기전은 청색으로 표시 했습니다. (출처, Cell 2010, 140, 883-899, Immunity, Inflammation, and Cancer)



대한기능의학회 창립총회 및 학술대회
● 일    시 : 2013년 3월 3일 9:00~17:30
● 장    소 : 서울성모병원 성의회관 대강당
● 연수평점 : 6점
● 주    최 : 대한기능의학회
● 문    의 : 02)587-6607

최세환  emd@mdjournal.net

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