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염증과 암(Inflammation and Cancer)-Ⅲ

암과 비만
서구화된 식습관과 생활 방식으로 체질량지수(BMI) 30이상인 비만한 사람이 급속도로 늘고 있습니다. 과체중으로 인하여 심혈관계 질환, 2형 당뇨, 암 발생의 위험요소가 증가되고 있습니다. 체질량지수가 증가하면서 연관성이 뚜렷해지는 암은 남자에서는 식도선암, 갑상선암, 대장암, 신장암 등이며, 여자에서는 자궁내막암, 담낭암, 신장암, 식도암 등입니다. 체질량지수와의 관련성이 조금 약한 암은 남자에서는 직장암과 악성흑색종이고 여자에서는 폐경후 유방암, 췌장암, 갑상선암, 대장암 등이며, 남녀 모두에서 증가하는 암은 백혈병, 다발성 골수종, 비호지킨 임파종입니다. 비만과 관련이 없는 암은 폐암과 식도편평세포암종입니다. 그리고 체질량지수가 40이상의 비만한 암환자는 정상체중인 암환자보다 남자는 52%, 여자는 62% 사망률이 높은 것으로 알려져 있습니다. 이상의 결과를 종합하면 비만은 암발생률을 증가시키고 암 진단 후 생존율이 떨어뜨리는 것으로 되어있습니다.

내장비만이 피하지방보다 염증을 일으키는 adipokine과 cytokine을 더 많이 만들어 내기 때문에 인슐린저항성과 대사증후군의 위험성이 더 증가됩니다. 평균적으로 폐경전의 여성보다 남성이 내장지방이 두 배정도 많아서 남자가 대사증후군이 더 많은 이유가 됩니다.
지방조직이 염증을 일으키는 기전은 비만한 환자에서 염증 상태에서 과도한 영양분 때문에 미토콘드리아의 활성산소 생산이 증가되고 소포체 스트레스(ER stress)가 발생됩니다. 그 결과 병들고 이상이 생긴 세포내 소기관을 제거해주는 자가포식(autophagy)기능이 억제되고, 미토콘드리아 손상이 증가되면서 더욱 활성산소가 증가되는 악순환이 연속되게 됩니다.

암 악액질 (Cancer Cachexia)
말기 암환자의 암 악액질 같은 소모성 증후군(wasting syndrome)에서 염증과 에너지 대사는 중요한 연결성을 가지고 있습니다. 악액질은 암이나 신부전 같은 만성질환이 있을 때 주로 골격근의 심한 위축과 부분적으로 체지방의 감소에 따른 점진적인 체중감소가 있을 때 나타나는 복잡한 증후군입니다. 암 악액질은 췌장암이나 다른 소화기암의 80% 정도에서 나타나고 폐암의 60% 정도에서 나타나는 것으로 알려져 있습니다. 악액질은 암 사망률, 유병률 및 삶의 질 저하와 밀접한 관계가 있습니다. 굶주려서 오는 영양실조(malnutrition)는 주로 지방조직의 감소가 현저하고 골격근의 손실은 별로 없다는 것입니다. 암 악액질과 전신적 염증 소견이 관계가 있음이 많이 밝혀져 있습니다. 한 예로 순환되는 C-반응단백(CRP)과 악액질 정도와 사망위험도는 상당히 일치합니다. 악액질에서는 TNF, interleukin-1β, IL-6 등도 전신적으로나 종양의 미세환경 내에도 증가되어 있습니다. 항염작용을 가진 cytokine인 IL-10과 TNF의 생산되는 정도의 비율이 악액질을 조절하는데 중요한 인자로 알려져 있습니다.

비스테로이드 항염증약물 (NSAIDs)의 암 예방 효과
규칙적으로 아스피린이나 다른 비스테로이드 항염증약물을 사용하는 사람이 암의 발생률이 감소한다는 것은 이미 많이 보고되어 있습니다. 이것이 만성염증과 암과의 연관성을 시사하는 또 다른 증거라 할 수 있습니다.
고리형 산화화효소-1(cyclooxygenase, COX)과 고리형 산화화효소-2(COX-2)는 지방산으로 부터 프로스타글란딘(prostaglandin)을 합성하는데 촉매작용을 합니다. 특히 이 과정에서 생산된 프로스타글란딘E2(PGE2)는 선천 및 후천 면역계에 직접 영향을 주고, 혈관을 확장시키고 혈액에서 면역세포를 조직으로 이동하게 하여 염증을 촉진시킵니다. 그리고 프로스타글란딘E2는 혈관신생을 조절하고 조직 치유에 필요한 많은 면역세포를 분화시키기 위하여 조혈세포의 귀소성을 촉진시킵니다. 고리형 산화화효소-1 유전자는 상시적으로 발현(constitutively expression)되는데 이때 만들어진 물질은 프로스타글란딘의 기저 수준을 유지하고 소화기 점막의 항상성을 유지하는 역할을 합니다. 상황에 따라 유도되어 만들어지는(inducible) 고리형 산화화효소-2 유전자(COX-2 gene)는 TNF 와 IL-1 같은 염증 유발성 사이토카인에 의하여 조절되며, 염증상태에서는 고리형 산화화효소-1 보다 더 고농도의 프로스타글란딘의 생성을 촉매 합니다. 고리형 산화화효소-1 과 -2를 모두 억제하는 아스피린같은 비스테로이드 항염증약물은 위장관의 부작용이 심하므로 부작용을 줄인 선택적 고리형 산화화효소-2 (COX-2)억제제가 개발되었습니다. 그러나 대부분의 COX-2 억제제들이 고리형 산화화효소-2만을 차단하여 아라키돈산에서 5-lipooxygenase 경로로의 쏠림현상(shunting)이 일어나서 프로스타글란딘 보다 leukotriene을 더 많이 만들고, prostacyclin생산을 억제함으로서 발생되는 심혈관계 부작용으로 인하여 많은 약물들이 시장에서 퇴출되었습니다. COX-1과 COX-2를 동시에 억제하는 아스피린은 COX-2 억제제의 혈관부작용은 없습니다. COX-2 단백질의 과도한 형질발현은 대장암과 직장암에서 80% 정도 나타나며 선종에서는 40% 정도 나타나며, 정상점막에서는 나타나지 않습니다. 그러나 COX-1은 종양세포에서는 과도한 형질발현을 하지 않습니다. COX-2가 종양상피세포와 섬유모세포와 대식세포 같은 기질세포에서 주로 발현됩니다. 대장암이나 직장암에서 COX-2의 과도한 발현이 예후인자가 될 수도 있습니다. 프로스타글란딘의 신호는 기질세포에서 내피세포의 움직임을 강화하고 VEGF(vascular endothelial growth factor)와 FGF(fibroblast growth factor)생산을 증진시켜서 혈관신생을 유도합니다. 그 외에도 부분적으로는 프로스타글란딘은 EGFR(epidermal growth factor receptor)수용체 신호를 활성화 시키고, chemokine합성이나 조직 재배치에 영향을 주어서 종양과 염증세포의 이동을 조절합니다. 프로스타글란딘은 면역반응을 자극하지만 전반적인 효과는 활성화시키는 것보다는 염증반응의 본성을 변화시킵니다.
COX-2 억제제는 암의 발생을 예방할 뿐만 아니라 가족성 다발성 선종의 환자에서 이미 생긴 용종도 숫자를 줄여 준다고 알려져 있습니다. 하지만 광범위한 임상연구는 COX-2 억제제의 심혈관계 부작용으로 인하여 중단되었습니다.
최근에 아스피린을 심혈관계 질환의 예방목적으로 적어도 5년 이상 사용한 경우에 대장암, 직장암의 위험 및 용종의 재발도 감소시켰습니다. 7.5년 이상 아스피린을 사용한 경우, 20년간 암사망률에 있어서 모든 고형암은 30%, 위장관암은 60% 까지 감소시켰습니다. 결론적으로 정리해 보면 아스피린이나 비스테로이드 항염제는 분명히 암예방 효과는 있으나 위장관이나 뇌출혈의 부작용이 있을 수 있으며, 출혈의 부작용이 적은 COX-2 억제제는 심혈관계 부작용의 문제를 고려해야 합니다.

공생균의 전신적 효과
공생균이 국소적 염증과 암이 발생되는 현상과의 사이에 어떤 영향을 줄 가능성에 대한 연구가 많이 되어있습니다. 세균의 직접적인 상호작용이나 세균의 부산물이 선천성 면역수용체나 상피세포의 수용체에 작용할 수 있습니다. 그 결과 선천성면역, 염증 및 면역계에 많은 영향을 줌으로서 대사과정이나 유전자 안정성에 변화를 초래할 수 있습니다.
피부나 점막의 장벽에 감염되거나 염증이 생기면 세균을 죽이는 항체의 생산에 변화가 오거나 상피세포의 밀착연접(tight junction)에 영향을 주어 점막의 투과도를 증가시킵니다. 중추신경계와 장내미생물의 관계를 보면 중추신경계는 위장의 생리현상을 조절하여 장내미생물에 영향을 줌으로서 위장상피에 투과도의 변화와 점액 및 항생물질의 생성에도 영향을 줍니다. 역으로 보면 위장의 미생물은 국소적으로나 전신적으로 염증과 면역반응을 일으켜서 뇌의 구심성회로를 통하여 염증성 cytokine이 뇌와 행동에 영향을 줍니다. 이러한 상호관계가 암환자의 중복이환(comorbitities)에 중요한 역할을 합니다. 특히 염증의 중추성 효과는 식욕감퇴를 일으켜서 에너지 대사의 조절에 관여합니다. 여러 동물실험에서 이와 같은 사실이 많이 입증되었으며, 인간에 있어서도 항생제를 오래 사용한 경우에 유방암의 위험이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다.

염증세포와 암 : 친구인가 적인가?
염증세포는 분명히 종양의 진행에 강력한 영향을 준다고 알려져 있습니다. 종양이 만들어지는 초기에는 앞에서 언급한 여러 가지 기전을 통하여 염증은 종양이 증식하고 전이하는데 강력한 촉진자 역할을 합니다. 그러나 염증세포가 동원되면 종양의 발생과 진행에 역효과를 낼 수도 있으며 종양의 성장을 억제하는 시도의 일부가 일어날 수도 있습니다. 앞에서 서술한 바와 같이 염증은 암이 성장하고 주변조직을 파괴하고 전이되기 쉬운 쪽으로 많은 물질들을 만들어 낸다고 잘 알려져 있습니다. 비록 염증반응이 종양세포를 억제하는 기능이 있다고는 하지만 보통 암환자의 염증반응은 결함이 많이 있습니다. 여기에는 두 가지 기전이 있는데 첫 번째로 염증을 억제하는 cytokine의 합성이 잘 안되며, 두 번째로 암세포가 만들어낸 고농도의 chemokine이나 cytokine이 전신적으로 수용체의 감지능력을 감소시켜서 암세포를 공격할 수 있는 능력이 떨어지게 됩니다.
분명히 초기에 암의 발생과 악성으로의 전환을 억제하는데는 항염증치료는 효과가 있습니다. 하지만 완전히 성장한 암세포는 종양의 미세환경에 과도한 수의 염증세포가 있게 됩니다. 아직도 종양에서 국소적 염증은 많은 경우에 전반적인 선천성 면역기능을 둔화시키고 있습니다. 향후 미래에는 염증의 상호구성요소를 정상화 하여 암에 대한 반응을 정상화 시킬 수 있게 함으로서 침윤된 세포가 종양을 촉진하는 기능을 억제하고 종양을 억제하는 항염증 cytokine을 많이 생산할 수 있게 해야 할 것입니다. 그 결과 종양의 진행을 억제하는 종양억제인자를 조절할 수 있게 될 것입니다.

염증은 양날의 칼이라고 할 수 있습니다. 염증을 일으키는 cytokine과 효소는 종양의 생성을 중계하는 역할을 주로 하지만 염증을 차단하는 것이 해로울 수 있다는 것이 입증되었습니다. 첫 번째로 류마티스 관절염 환자에서 TNF 차단제는 임파종의 발생의 위험도를 증가시키며, 두 번째로 NF-kB의 억제나 결손은 암의 발생을 촉진합니다. 세 번째는 NF-kB 활성도는 p53과 ARF(Alternate Reading Frame)같은 종양억제제(tumor suppressor)에 의하여 조절됩니다. 네 번째로 NF-kB는 종양 억제자인 p53을 불안정하게 합니다. 다섯 번째로 NF-kB subunit는 p53같은 종양억제유전자의 발현을 유도합니다. 마지막으로 NF-kB는 선천성 면역에 중요한 역할을 하는 Fas, Fas ligand와 TRAIL(TNF-related apoptosis-inducing ligand)의 발현을 조절합니다. 이상을 종합하면 염증의 매개체는 종양의 발생을 촉진하지만, 염증을 완전히 억제하면 부정적 효과가 날 수도 있습니다(그림 9 참조).

▲ 그림 9 _ 종양의 생성에 있어서 염증과 염증의 역할의 다른 면 (출처 : Biochemical pharmacology 2006, 72, 1605-1621, Inflammation and cancer: How hot is the link?)역사적으로 보면 염증과 암의 연관성이 있을 것이라는 직관적인 생각은 과학의 발달과 더불어 분자생물학적으로 분석과 연구가 되면서 염증이 암의 모든 단계에 관여함을 알게 되었습니다. 한 개의 세포에서 암이 발생하여 진행되고 전이되는 일련의 과정이 밝혀지고 있습니다. 다른 질병들처럼 암에 관하여 최근에 만들어진 개념은 국소적 질환이 아니고 전신적 질환이라는 것입니다. 전신적 염증이 기능적으로는 에너지 대사와 유전자의 불안정성과 연결됨으로서 암의 발생에 선행되는 역할을 합니다. 질병에 대한 개체의 반응정도와 전반적인 유병률과 사망률에도 영향을 줌으로서 암은 모든 면에서 조절능력을 갖게 됩니다. 암과 관련된 염증과 면역반응에 대한 방대한 지식은 분자생물학적인 치료 목표점을 인지하게 해주며 예방과 치료에 있어서 합리적인 계획을 수립할 수 있게 해줍니다. 이제 암은 바로 생명을 무조건 빼앗아가는 무서운 불치병이 아닙니다. 잘 관리하면 완치도 가능하며, 고혈압, 당뇨병처럼 완치되지 않아도 염증을 감소시키는 약물치료와 생활습관의 교정을 통하여 조절해 가면서 더불어 살아갈 수 있는 병으로 간주하고 대처해야 할 것으로 사료됩니다.
암이 걸리기 전에 암 환자처럼만 생활하고 운동하고 먹으면 암에 걸리지 않을 것입니다.

암과 관련된 염증과 면역반응에 대한 방대한 지식은 분자생물학적인 치료 목표점을 인지하게 해주며
예방과 치료에 있어서 합리적인 계획을 수립할 수 있게 해줍니다.
이제 암은 바로 생명을 무조건 빼앗아가는 무서운 불치병이 아닙니다.
잘 관리하면 완치도 가능하며, 고혈압, 당뇨병처럼 완치되지 않아도 염증을 감소시키는 약물치료와
생활습관의 교정을 통하여 조절해 가면서 더불어 살아갈 수 있는 병으로 간주하고 대처해야 할 것으로 사료됩니다.
 

최 세 환 (崔世煥) spinexp@gmail.com
서울성모신경외과의원 원장, 신경외과 전문의,
외상학회인정의, 대한개원의협의회 정보통신이사,
대한신경외과개원의협의회 재무이사, 대한신경외과학회 이사 및 학술부위원장, 자동차분쟁심의위원회 심의위원, 대한기능의학회 총무이사

 

최세환  emd@mdjournal.net

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