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[MD FOCUS_3]전립선 질환, 이제는 국가가 앞장서야 할 때Focal therapy in the management of prostate cancer
PSA의 발명과 보급은 전립선암의 조기진단을 가능하게 해 과거 증상 발현 이후 병원을 방문, 검사 및 진단과정을 밞은 환자들에 비해 조기진단 및 병기의 뚜렷한 하강을 가져오게 되었다.

실제로 최근 진단되는 전립선암 환자들의 경우 국소전립선암 (localized prostate cancer) 의 비중이 월등히 증가하게 되었다는 사실은 외국이나 국내 문헌에서 뿐만 아니라 실제 전립선암을 치료하는 임상의들에게도 피부로 확연히 느낄 수 있게 되었다.

이러한 국소 전립선암환자들의 대부분의 경우 근치적 치료법으로 근치적전립선적출술, 방사선치료를 시행하고 있으며, 제한적인 환자에선 질병의 경과추이를 보면서 치료여부를 결정하는 주의감시 (active surveillance)의 대상이 될 수도 있다. 이러한 PSA의 보급에 따른 조기선별, 진단 및 발견율의 증가가 ‘과연 전립선암의 생존율 향상에 유용한 영향을 주었나?’라는 질문과 연관된 PSA의 유용성에 대한 평가는 상반된 보고들이 있으며. 일부에선 전립선암에 대한 조기 선별이 생존율에 영향을 미치지 않을 사람들에게까지 치료를 받게 하는 과치료(Overtreatment)로 이끈 것이 아니냐는 의문을 제시하기도 하는 실정이다.

특히 방사선치료나 수술과 같은 근치적 치료 후 발생할 수 있는 요실금, 성기능상실등과 같은 치료 후 삶의 질을 저하시킬 수 있는 합병증 등은 과치료의 부정적인 측면으로 치료 여부에 있어서 다시 한 번 심사숙고할 필요성을 제시하기도 한다.

이러한 배경은 최근 전립선의 정상조직을 최대한 남긴 채 병변만 없애는 국소치료를 고안, 대안으로 제시하게 되었고, 마치 저병기의 신종양에서 부분실절제술을 시행하는 것으로 이해하면 될 듯하다. 이에 이러한 국소치료방법과 관련해 다음의 내용을 정리해보고자 한다.
 
▶ 국소치료의 개념 및 방법 ▶ 국소치료의 대상 환자 ▶ 국소치료의 성적 ▶ 국소치료의 한계점 및 고려사항 1. 국소치료의 개념 및 방법 상대적으로 국소치료의 적은 경험 및 짧은 기간 때문에 현재까지는 국소치료의 정의나 범위와 관련해 의견의 일치를 보고 있지는 못한 실정으로 다음의 3가지 치료범위 모두가 혼용되면서 사용되고 있는 실정이다.

1. 암이 있는 부분만 치료(To treat only areas of cancer), 2. 암이 병발한 측엽만 치료(Hemispheric treatment of the involved side), 3. 반대 측 신경혈관다발을 제외한 전 부분을 치료(Treatment of the entire gland with exception of the contralateral NVB). 이러한 치료범위의 혼용은 치료성적의 분석 및 해석에도 어려움을 주는 것이 사실이다.

국소치료의 원리는 전립선내로 에너지를 전도시켜 세포의 생존에 영향을 미칠 정도의 고온이나 저온을 발생시켜 전립선 세포를 괴사시키는 방법으로 몇 가지 방법이 시도되고 있으나 대표적으로 냉동괴사를 유발하는 cryoablation 방법과 초음파에 의한 고온을 유발해 조직의 세포괴사를 유도하는 High intensity focused ultrasound (HIFU)로 크게 나누어서 시도되고 있다.

Cryoablation의 원리를 간단히 설명하면 회음부를 통해서 액체질소탐촉자(liquid nitrogen-based probe)를 전립선 조직 내에 삽입시켜(Fig. 1A) 조직을 급속냉각 시켜 직접적으로는 세포내 수분을 냉동시켜 세포를 파괴하고 간접적으로는 주변 혈관을 손상시켜 허혈을 발생, 세포고사에 이르게 하는 방법이다(Fig. 1B). Cryoablation의 장점으로는 특성상 탐촉자를 중심으로 iceball (Fig. 1C) 이 형성되면서 냉동손상을 유발하게 되는데 이러한 과정을 경직장 초음파로 조직괴사가 일어나는 고사지역을(Fig. 1D) 확인할 수 있어서 직장, 요로괄약근과 같은 주변손상을 최소화 할 수 있다는 것이다.

HIFU는 직장을 통해 기존의 영상진단을 위해 사용하는 초음파보다 훨씬 높은 강도의 초음파를 전립선 조직 내 목표지점에 수렴, 집중하게 해 괴사를 유발하는 방법이다. 실제 초음파가 수렴하는 부분은 전립선 조직 내에서 매우 작은 부분(focal point)으로 치료의 과정은 이러한 초음파에 의한 단위 괴사의 과정을 계속적으로 반복하면서 진행된다(Fig. 2A).

세포괴사의 과정은 크게 열과 공동효과(cavitation effect)로 이루어진다. 목표지점에 강도 높은 초음파가 수렴하면 급속도로 열이 발생하게 되어 직접적으로 세포손상을 유발하게 되고, 초음파에 의한 에너지가 전달되면서 세포 간질 내 수분에서 작은 기포들을 형성하게 되고 에너지가 축적되어 임계점을 초과 하게 되면 기포가 터지면서 강한 에너지를 방출하게 되어 세포손상을 주게 된다(Fig. 2B).

HIFU의 경우 경직장초음파를 통해서 시행되기 때문에 회음부를 통한 탐촉자를 삽입 하는 Cryoablation에 비해 침습의 정도가 훨씬 적으며, 목표부위로의 정확한 에너지 전달이 가능하기 때문에 주변 조직의 손상이 훨씬 적다는 장점이 있다. 그러나 치료부위의 monitoring 의 경우 cryoablation 시행 시 초음파로 고사부위(kill zone)를 확인하면서 진행할 수 있는데 반해, HIFU의 경우 이러한 monitoring은 매우 어렵다.
 
2. 국소치료의 대상 환자 실제로 전립선암의 국소치료의 경우에 있어서 가장 중요한 점은 적절한 대상 환자의 선정 일 것이다. 국소치료와 관련한 적절한 대상 환자의 선정 기준에 대해서는 연구자들마다 다양하게 제시하고 있어 통일된 기준제시가 필요한 실정이며, 이에 최근 International Workshop on Focal Therapy and Imaging in Prostate Cancer에선 통일된 기준을 제시했다(Table 1).

이 기준의 핵심은 전립선암의 위험도 분류상 저위험군 및 중등도 환자여야 하며, MRI, 조직검사상 병소가 한 측엽 쪽에 국한된 환자로 제한한다는 것이다. 실제로 이 기준은 주의 관찰(Active surveillance)과 크게 다르지 않으며, 국소치료를 주의 관찰(active surveillance)의 대안 치료법으로 이해해도 될 것이다. 그러나 국소 치료에 적합한 환자 선정을 위한 현재의 임상적 평가법 (영상학적, 조직학적 검사)은 실제 환자의 상태와 차이를 보이는 understage, undergrade 가 발생할 수 있어 명확한 한계가 있다. 보고에 따르면 분화도가 좋은 단일 미세 병소 환자들에게 재조직 검사나 수술을 시행 후 병기나 조직등급이 상향 조정(술 전에는 낮은 등급, 낮은 병기의 한자가 술 후 병리적으로 고등급, 고병기로 판정되는 경우)되는 빈도가 20~30% 정도 된다고 한다.

결국 현재의 조직검사, 영상검사법으로는 국소치료 대상 환자를 정확히 선정하기란 매우 어려운 실정이다. 3. 국소치료의 성적 국소치료는 비교적 최근에 시행되어진 술기로 수술적치료나 방사선치료에 비해 관찰기간이 훨씬 짧아 충분한 성적이 나오지 않았으며, HIFU의 경우 미국에서 FDA 승인이 나지 않아 있어서 보고의 제한이 있는 상황이다.

이러한 자료의 제한으로 아직까진 종양학적 성적을 수술 방사선 등의 표준 치료법과 비교해 분석, 평가하기에는 미진한 실정이며, 국소치료 자체만의 성적을 보고하고 있는 실정이다. 본 내용에선 이전 국소 치료를 시행한 환자들의 결과를 재 수집해 분석한 systematic review가 있어 이를 중심으로 정리해보고자 한다. 3.1 Cryoablation Cryoablation의 종양학적 성적의 경우 생화학적 무재발을 기준으로 56-90%(median follow-up; 9 month-12.6 yrs)의 다양한 결과가 보고되고 있다.

종양학적 성적이 다양하게 보고되는 이유로는 Cryosurgery 장비, 생화학적 재발의 정의의 통일성 부족, 대상 환자의 다양성 및 짧은 경과 관찰기간 등을 들 수 있으며, focal therapy의 치료 범위에 따라서도 성적이 다를 수 있을 것이다. 이러한 cryoablation의 경우 기존의 수술적 치료법에 비해 분명 최소침습 술기를 통한 성기능장애, 요실금 등의 합병증을 줄일 수 있는 매력적인 대안 치료법이 될 수는 있으나 아직 결론을 내리기엔 미흡하다.

여기서는 2011년 national Cryo On-Line Database (COLD) Registry를 분석한 결과 보고를 요약해보고자 한다. 총 5,853명이 등록되었고 이중 focal cryoablation과 whole-gland cryoablation을 시행한 환자가 각각 1,160명, 2,099명이었고 구제치료로 시행한 환자가 594명이었다.

전체대상환자들의 36개월 생화학적 무재발 생존율은 75.7% 이었고, focal, whole-gland 간의 생화학적 무재발율은 Table 2에 정리되어 있으며, 두 군 간의 차이는 없는 것으로 보고하고 있다.

합병증과 관련해서는 요자제, 자연 발기력이 각각 98.4%, 58.1% 로 보고하고 있다. 3.2 HIFU HIFU의 종양학적 성적의 경우 생화학적 무재발 생존율을 기준으로 56.3~92%(mean follow-up; 12-76.8 months)의 다양한 결과를 보고하고 있다. Cryoablation과 마찬가지로 아직 결론을 내리기에 기간적인 면이나 성적측면에서 충분한 보고들이 나오지 않은 상황이다.

Warmuth 등이 2000년부터 2010년까지 전립선암 환자들에게 HIFU를 시행 한 20개의 보고를 대상으로 systematic review를 시행한 결과를 발표했다. 총 3018명의 환자들에게서 HIFU를 시행했고, 1년, 5년, 7년의 생화학적 무재발 생존율을 각각 78-84%, 45-84%, 69%로 분석했다. 경과관찰 중 시행한 전립선조직검사에서 3개월 86%, 15개월 80%에서 음성소견을 나타내었다.

또한 부작용과 관련해서는 연구에 따라 부작용 발현 빈도 차이가 매우 크게 보고되고 있는데, 특히 발기능력 유지와 관련해선 1~77%로 매우 크게 보고하고 있다. 이렇듯 현재까지 성적들로서는 HIFU의 유용성, 안정성에 대해서 충분한 양질의 결과가 축적되지 않았고 대조군 연구도 없는 실정이어서 결론을 내리기엔 부족한 실정이다.

국소치료의 한계점 및 고려사항 국소치료와 관련한 한계점은 무엇보다도 앞에서 언급한 ‘적절한 환자 선정의 제약’이다. 현재의 검사법은 understage, undergrade 및 multifocality를 놓칠 수 있고, 현재로선 이를 극복할 확실한 방법이 없다는 점이다. 이는 실제로 종양의 위치, 개수, 용적 등을 치료 전 파악하기가 힘들어 치료의 target 선정 및 종양의 괴사, 소실 여부 등의 치료 적절성 평가가 매우 어렵다는 점과 연계될 수 있다.

다음으로 고려해야 할 사항은 전립선내 치료하지 않은 또 다른 작은 종양 (nonindex lesion)의 존재 및 이 종양이 예후에 미치는 영향을 예측할 수 없다는 것이다. 현재까지의 연구에 따르면 nonindex lesion에서 전이가 가능할 수 있다는 점은 비록 주 병변(index lesion)을 완전히 괴사시켰다고 하더라도 질병의 진행을 일으킬 수 있는 소지를 가지고 있다는 점이다.

마지막으로 국소치료 후 치료반응, 적절성, 그리고 재발 등을 평가하기가 어렵다는 점이다. 근치적전립선적출술을 시행한 환자의 경우 PSA를 이용한 monitoring이 용이한데 반해, 국소 치료의 경우 정상전립선이 존재하기 때문에 분명 PSA가 분비될 것이고 이는 검사시점에 따라 PSA에 분명히 영향을 줄 수 있어 변동치가 존재할 수 있게 된다.

또한 nonindex lesion에 의한 영향도 무시할 수 없을 것이다. 결국 현재까지 치료의 성공 및 실패 재발여부를 평가할 수 있는 방법, 정의 등이 없기 때문에 국소치료 후 치료 판정 및 감시를 위해 조직검사를 권유할 수밖에 없는 실정이다.

결론 전립선암에 대한 국소치료의 경우 최근 대두되고 있는 최소 침습, 장기보존 등의 관점에서 보면 분명 매력적인 치료 대안이 될 수 있을 것이다. 그러나 국소치료가 안전하고 유용한 치료법으로 인정받기 위해선 종양학적 성적 및 합병증과 관련한 연구뿐만이 아니라 치료 전 최적의 대상 환자를 선정하기 위한 임상적 평가 방법 및 기준 설정 그리고 치료 후 평가와 경과관찰을 위한 방법이 선행되어야 할 것이다.

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