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[MD FOCUS_4]전립선 질환, 이제는 국가가 앞장서야 할 때
I. 서론 전립선비대증 (benign prostatic hyperplasia, BPH) 환자의 치료목표는 하부요로증상 (Lower Urinary Tract Symptom, LUTS)을 개선하고 삶의 질을 향상시키며 질환의 진행을 예방하는 것으로, 대부분 환자들의 일차치료는 약물치료가 시행된다. BPH에서 약물치료는 30여 년의 역사를 가지고 있고, 일반적으로 60대에서 약물치료를 시작하는데 치료 효과는 이론적으로는 약물을 복용할 때만 있기 때문에 환자의 기대수명을 고려한다면 15-20년 이상 약물을 복용해야 한다. 또한 외래 진료실에서 환자들의 가장 흔한 궁금증도 언제까지 약을 먹어야 하며, 약의 효과가 시간이 지나도 유지되는지, 부작용은 어떠한지에 대한 물음이다. 따라서 BPH의 약물치료의 전략을 세우는데 장기 효과 및 부작용을 고려해야 한다. 저자는, 장기 추적으로는 제한된 자료지만, 현재 흔히 사용되는 약물인 알파차단제(α-blocker), 5α-reductase inhibitor (5ARI), 병합요법 그리고 항무스카린제 (anti-muscarinics)의 장기 추시 (long-term follow-up) 임상 결과에 대해서 살펴보고, 이의 임상적 의미에 대해 알아보려 한다. II. BPH 약물치료의 장기 효과 A-blocker는 가장 흔하게 쓰이는 약물로 LUTS 및 요류를 빠르게 개선시킨다. A-blocker의 효용성에 관한 많은 임상연구들은 30-40%의 배뇨증상 개선 및 15-30%의 최대요속 증가의 결과를 보고하고 있다. Lepor 등은 terazosin을 복용한 494명의 BPH 환자의 40%가 3개월째 요속평가에서 30%이상 호전되었음을 보고하였고, 이런 효과는 42개월에 걸친 연구기간 동안 지속되었다. Fawzy 등은 doxazocin을 복용하고 있는 178명의 고혈압을 동반한 BPH 환자에서 4년 추적관찰 기간 동안에 지속적으로 13.2%의 LUTS 개선 효과 및 26.6%의 최대요속 개선 효과를 보였으며, 더불어 이완기 혈압도 유의한 감소하였다. 그러나 McConnell 및 Roehrborn 등이 시행한 연구에서는 24개월 이상의 α-blocker 장기 복용한 경우, 대조군에서 비해서 LUTS 및 최대요속 측면에서는 유의한 개선 효과를 보였지만, 약물치료 12개월째보다는 약물 개선 효과가 약간 감소하였다. 1-4년을 추적 관찰한 몇몇 대규모 연구에서는 α-blocker 단독치료가 5ARI 단독치료에 비해 LUTS 개선 효과가 더 있다고 보고하였다. 증상점수의 개선 측면에서 Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT, 추적관찰기간: 12개월)에서는 doxazosin이 finasteride보다 (-49% vs. -36%), Veterans Affairs Cooperative Study (추적관찰기간: 12개월)에서는 terazosin이 finasteride보다 (-38% vs. -20%), Medical Trial of Prostatic Symptoms (MTOPS, 추적관찰기간: 4.5년) 연구에서는 doxazosin이 finasteride보다 (-35% vs. -29%) 각각 더 좋은 효과를 보였다. 최대 요속 측면에서도 α-blocker 단독 치료군이 5ARI 단독치료군에 비해 10-20% 정도 조금 더 효과적이었다. 그러나 최근에 발표된 Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) 연구의 4년 장기 추시 결과에서는 앞서 언급된 연구들과 달리, LUTS 개선 (-5.3점 vs. -3.8점) 및 최대요속 개선 (2.0ml/s vs. 0.7 ml/s) 측면에서 dutasteride 단독치료군이 tamsulosin 단독치료군에 비해서 더 나은 개선 효과를 보였다. Finasteride와 dutasteride는 대표적인 5ARI로, 3-6개월 이상 사용 시, 전립선용적을 20-25% 감소시키는 것으로 알려져 있다. 2000년을 전후하여 α-blocker와 5ARI의 병합요법에 대한 연구가 많이 보고되었는데, 추적기간이 1년 내로 짧았던 PREDICT 연구와 Veterans Affairs Cooperative Study에서는 α-blocker 단독군과 병합요법군의 증상개선 차이가 통계적으로 유의하지 않았다. 10,11이것은 아마도 투여기간이 1년으로 짧았기 때문에 BPH의 자연병력에 미치는 병합요법의 효과를 충분히 반영하지 못 했을 것 때문으로 추정된다. 그러나 대조군과 병용요법의 비교에서는 여러 무작위 대조군 연구들이 LUTS은 약 20-30% 호전되었으며, 이런 5ARI의 개선효과는 약 4.5년 동안 유지된다고 보고하였다. 대표적인 병용요법 연구인 MTOPS 연구에서는 병합요법군이 각각의 doxazosin이나 finasteride 단독군보다 LUTS의 개선 및 최대 요속의 증가 측면에서 더 나은 개선효과를 보였으며, 증상의 악화, 급성요폐, 요실금, 신기능 저하, 반복적인 요로감염 등 전반적인 임상적 진행의 위험성을 각각의 단독군에 비해서 의미 있게 감소시켰다고 보고하면서 병합요법은 BPH 환자의 치료에 있어서 안전하고 매우 효과적인 투여법이라고 결론 내렸다. 2010년 발표된 Roehrborn 등의 CombAT 연구의 4년 장기 추시 결과를 살펴보면, dutasteride 단독치료군이 tamsulosin 단독치료군에서 비해서 급성요폐의 발생률 (2.7% vs. 6.8%), BPH 수술을 시행 받은 비율 (3.5% vs. 7.8%), BPH 진행률 (17.8% vs. 21.5%) 측면에서 모두 좋은 결과를 보였다. 이 연구에서도 MTOPS 연구와 마찬가지로, 병합치료군이 tamsulosin 단독치료군에 비하여 급성요폐나 BPH 관련 전립선 수술을 시행한 경우가 의미 있게 적었으며, LUTS 개선 및 최대 요속 측면에서도 단독 치료군에 비해서 의미 있는 개선효과를 보였다. Jeong 등은 1년간 병합치료를 시행 받은 BPH 환자군에서 전립선용적이 약 25%정도 감소하였지만, 5ARI를 중단 후 1년 뒤에는 전립선용적이 약 20% 다시 증가함을 보고하였다. 아울러 LUTS 점수도 5ARI 중단과 더불어 다시 악화되었다. 따라서 중등도 이상의 LUTS 및 큰 전립선용적이 있는 BPH 환자에서는 증상과 질병진행을 막기 위해서는 평생 5ARI를 복용해야 함을 뒷받침하고 있다. BPH의 LUTS가 단순히 전립선의 비대에 기인한 것뿐만 아니라, 과민성방광과도 연관되기 때문에 BPH에서의 항무스카린제의 역할에 대한 연구들이 2000년대 중반부터 많이 보고되고 있다. Kaplan 등은 과민성방광 증상을 동반한 BPH 환자에서 tamsulosin과 tolterodine 병합치료를 시행 받은 환자군에서 절박성요실금, 요절박, 빈뇨, 야간뇨 등의 storage symptom이 각각의 단독처치군 및 대조군에 비해서 유의하게 개선되었음을 보고하였다. Chapple 등도 α-blocker에 잘 반응하지 않은 LUTS을 호소하는 BPH 환자에서 tolterodine을 추가함으로써 IPSS storage score 등이 호전되었음을 보고하였다. Hofner 등은 비폐쇄성 BPH가 의심되는 환자 (Qmax > 15ml/s)에서 α-blocker 사용과 상관없이 tolterodine 처방한 경우 배뇨증상 개선 효과 및 삶의 질 향상의 효과를 보였다고 보고하였다. Chung 등은 과민성방광 증상을 동반한 30그램 이상의 BPH 환자에서 dutasteride와 tolterodine 병합치료가 voiding symptom 및 저장증상 storage symptom 모두 개선시킨다고 보고하였다. 그러나 이처럼 BPH에서 증상 개선을 위해서 항무스카린제를 병용 또는 단독 투여하는 연구들이 많이 보고되기는 하였으나, 대부분 3개월 내의 단기 연구이었기 때문에, α-blocker나 5ARI처럼 장기적으로 유효한 효과가 유지되는지, 장기적인 안전성에는 문제가 없는지, 더 연구가 필요한 실정이다. III. BPH의 약물치료의 부작용 및 중단 A-blocker의 주된 부작용은 혈관확장 효과(vasodilatory effect) 및 사정 장애이며, 70세 이상의 노인에서 심혈관계 부작용이 좀 더 많이 보고되고 있다. 일반적으로 alfuzosin 및 tamsulosin이 terazosin 및 doxazosin에 비해 복약 순응도 (compliance)가 좋은 것으로 알려져 있다. 특히 tamsulosin은 혈관확장 효과(vasodilatory effect)가 미미하지만, 사정장애는 5-10%로 보고되고 있다. Lepor 등은 terazosin을 복용한 494명의 BPH 환자를 42개월간 추적 관찰하였을때, dizziness 6.7%, asthenia 3.8%, somnolence 2.0%를 보고하였다Fawzy 등은 doxazocin을 복용한 178명의 고혈압을 동반한 BPH 환자에서 4년 추적관찰 기간 동안에, 약 28% dizziness, 약 14% fatigue, 약 7% headache 및 7% 기립성저혈압 등의 부작용을 보고하였다. 5ARI를 처방 받는 환자군에서 대조군보다 많이 발생하는 부작용은 성욕감퇴 및 발기부전을 포함한 성기능 이상 (<10%), 여성형 유방 (2%) 등이 있다. 성기능 이상은 복용 후 6-12개월에 발생하며, 그 이후에 새로운 증가는 미미하다고 알려져 있다. 임상시험에서 5ARI 복용군의 투약 중단률은 α-blocker 처방군보다 낮은 것을 보고되고 있으며, 2년 5ARI 투약 중단률은 약 10-20%로 보고되고 있다. 최근 미국 FDA가 5ARI 복용 시 높은 악성도의 전립선암의 발생률이 증가할 수 있다는 분석 결과를 발표하였는데, 이 권고안은 의학계뿐만 아니라 사회적으로도 많은 관심을 받고 있다. Prostate Cancer Prevention Trial과 Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events trial에서는 5ARI 복용할 경우에 전립선암의 전체 발생률이 약 23-25% 정도 감소된다고 보고되었다. Gleason 점수에 따른 세부 분석을 시행하였을 때는, Gleason 점수 6점 이하의 전립선암의 발생률은 5ARI 복용군에서는 10.0-13.2%로 대조군 (16.6-17.8%)에 비해 유의하게 낮았다. Gleason 점수 7점 이상인 전립선암의 발생률은 5ARI 복용군에서는 5.7-6.3%로, 대조군의 발생률 (4.5-6.7%)과 비슷하였지만, Gleason 점수 8점 이상으로 기준을 변경하여 분석하면 Gleason 점수 8점 이상의 높은 악성도 전립선암의 발생률은 1.0-1.8%로, 대조군의 발생률 (0.5-1.1%)보다 유의하게 높았다. 결국, Gleason 점수 8점 이상의 높은 악성도 전립선암의 발생률은 5ARI 복용군에서 대조군에 비해 약 0.5-0.7% 정도 높았다. MTOPS 연구에서는 병합치료군에서 사정장애, 부종, 호흡곤란을 제외하고, 각각의 단독치료군과 비교하여 비슷하거나 약간 높은 정도의 약물 부작용이 보고되었으며, 투약 중단률은 doxazosin 투여군에서는 27%, finasteride 투여군에서는 24%, 병합치료군에서는 18%로, 병합요법을 시행한 경우 더 낮았다고 보고하였다. CombAT 연구에서는 약물 관련 부작용은 병합치료군에서 더 흔하게 발생하였지만, 부작용으로 인한 투약 중단률은 병합치료군에서 6%, tamsulosin 단독처방군에서 4%, dutasteride 단독처방군에서 4% 정도로, 투여군 별로 비슷한 정도를 보였다. Kaplan 등은 과민성방광 증상을 동반한 BPH 환자에서 12주간의 추적관찰 기간 동안tamsulosin과 tolterodine 병합치료군에서 요폐색이 0.4%, tolterodine 단독치료군에서 0.5%, tamsulosin 단독치료군 및 대조군은 0%로 요폐색의 빈도가 매우 낮음을 보고하였다. Chung 등도 BPH 환자에서 12주간 dutasteride와 tolterodine 병합치료의 경우에 요폐색 등의 부작용으로 인한 약물투여 중단 사례는 없었다고 보고하였다. 그러나 앞서 언급하였듯이, BPH 환자에서 항무스카린제의 장기적인 안전성에 대해서는 더 많은 연구가 필요하고, 일정한 참여기준을 가지고 진행되는 임상연구와 달리, 실제 진료환경에서도 같은 결과를 보이는지 연구가 필요하다. IV. 결론 지금까지 이루어진 여러 전향적인 임상시험들의 약물 투여기간이 대개 4-5년을 넘지 못하고, 후향적 연구들도 7-8년 안팎의 약물 투여 결과들이기 때문에, 15-20년 이상 BPH 약물치료를 시행해야 되는 임상 진료 현실과는 약간의 괴리가 있을 수 있다. 따라서 기존의 BPH 약물치료 연구결과를 바탕으로 장기간의 약물치료의 효과 및 부작용에 대한 정확한 결론을 현재는 내릴 수 없는 상황이지만, 대부분의 문헌에서 장기간 약물치료가 효과적이고 안전하다는 것을 알 수 있다. 5ARI에 대한 미국 FDA의 새로운 권고안이 최근 발표되었지만, 5ARI를 이용한 단독치료 및 병합약물치료는 여전히 BPH 약물치료의 한 축으로 인정되고 있다. 아울러 5ARI 약물치료 시에는 비뇨기과 전문의는 정기적으로 PSA 수치 검사 및 직장수지검사를 시행하면서 주의 깊게 환자 상태를 관찰하는 것이 필요할 것이다. 향후 장기적인 임상진료의 경험이 축적되면서 BPH 약물치료의 장기적인 추시 결과에 대한 많은 연구들이 발표되기를 기대한다.

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