6. 산전진찰 NIPT 응용

가족력이나 과거력이 없는 산모에서 고위험군 여부를 알아보는 산전선별검사가 있다. 대표적으로 임신 초중기에 산모 혈청에서 AFP, hCG, estriol, inhibin-A 등을 검사해서 다운증후군 등의 위험도를 판별해왔다. 하지만 산모의 혈액 내에 존재하는 무세포 태아DNA(cell-free fetal DNA)를 검출해 태아 염색체 수적 이상을 확인하는 비침습적 산전선별검사(NonInvasive Prenatal Testing)가 개발되었다. 이 검사법으로 다운증후군(trisomy 21), 에드워드증후군(trisomy 18), 파타우증후군(trisomy 13)을 98%의 높은 검출률로 찾아낼 수 있게 되었다. 같은 방법으로 터너증후군, 클라이펠터증후군, 트리플엑스증후군 여부를 검사할 수도 있다. 임신 10주차정도에 조기 실시할 수 있는 장점도 있다.

7. 후성유전학의 응용

건강과 질병에는 유전체 염기서열뿐만 아니라 환경과 노화 같은 요소가 많이 영향을 미치고 있다. 이 환경도 유전체와 상호작용하여 생물학적 변화가 일어나기 때문에 그 둘 간의 기전이 존재한다. 담배 연기속의 발암물질, 아플라톡신B1 같은 자연에서 만들어지는 독소가 직접적으로 DNA를 변형해서 돌연변이를 일으킬 수 있다. 환경 인자가 유전체에 영향을 미치는 다른 기전으로 후성유전학적 변화가 있다. 후성유전학적 변화는 DNA 염기서열의 변화 없이 일어나는 유전자 발현의 변화가 유전되는 것을 말한다. 후성유전학적 변화는 정상적인 인간의 발달과 건강에 중요하다. 예를 들어, 우리 몸을 구성하는 모든 세포는 동일한 유전체를 가지고 있지만 다른 특성을 가진 조직으로 분화할 수 있는 것은 이 후성유전학적 기전에 의해서 가능하다.

후성유전학적 변화의 일반적인 두 가지 형태는 DNA 메틸화와 염색질 변형(chromatin modification)이다. DNA 메틸화는 핵산 염기중의 하나인 사이토신(cytosine)이 메틸기를 제공하는 효소에 의해 직접적으로 변형되는 것이다. 사이토신 메틸화는 유전자의 상위 조절부위에서 빈번히 일어나고, 유전자의 불활성화를 가져온다. 염색질 변형은 후성유전학적 변형의 또 다른 형태다. 염색질은 유전체 DNA가 단백질과 결합된 형태를 띠고 있다. 히스톤이라고 불리는 이 단백질은 메틸화나 아세틸화같은 다양한 방법으로 변형될 수 있다. 단순히 생각하면, 이러한 변형이 전사에 관련된 효소가 유전자에 접근하는 것을 쉽게 하거나 어렵게 해서 발현에 영향을 미치게 된다. 이렇게 DNA에 접근할 수 있는 정도는 기관 발달이 이루어지는 동안 세포 내에서 변화한다.

운동은 오랫동안 건강에 영향을 미치고, 심혈관계 질병, 비만과 2형 당뇨병의 발생을 낮추는 것으로 알려져 왔다. 최근 운동이 DNA 메틸화와 유전자 발현에 직접적으로 영향을 준다는 것이 밝혀졌다. 23명의 실험 참여자에게 3달 동안 일주일에 4회씩 한쪽 다리만 45분간 운동을 하고, 다른 쪽 다리는 하지 않도록 하여 실험을 진행했다. 그 결과, 메틸화와 유전자 발현 패턴이 운동한 다리와 운동하지 않은 다리에서 다르게 나타났다. 직접적으로 운동이 후성유전학적 변화에 영향을 주었음을 관찰할 수 있다.

주의해야 할 것은 후성유전학적 변형과 상태와의 관계가 연관(associations)은 있어도 반드시 인과관계(causations)를 의미하는 것은 아니라는 것이다. 후성유전학적 정보는 점점 질병의 진단과 치료에 중요해 지고 있다. BRCA1 메틸화를 가지고 있는 환자는 BRCA1 돌연변이를 가진 환자보다 예후가 좋지 않았다. DNA 메틸화 상태는 약물에 대한 민감도를 추론하고 치료 방향을 잡아줄 수 있다. 예를 들어 DNA 메틸화 상태는 뇌교종에 사용되는 알킬화제제인 temozolomide에 대한 반응을 예측할 수 있게끔 한다. 알킬화 항암 화학요법제는 DNA를 손상시켜 암세포를 죽인다. DNA 복구 효소인 MGMT의 발현 수준이 낮으면 알킬화 항암제의 민감도를 높이기 때문에 항암제 효과에 영향을 미친다. MGMT 유전자의 조절유전자가 메틸화되면, 뇌교종에 대한 temozolomide의 반응을 향상시키게 된다. 결국 건강한 사람의 질병 위험도 예측과 질병 치료의 큰 그림에도 유전체와 후성유전체(epigenome)가 모두 포함되어야 할 것이다.

8. 영양유전체의 중요성

- 다음 호에 자세히

9. Microbiome의 응용

마이크로바이옴(Microbiome)은 ‘특정 환경에 존재하는 모든 미생물들의 총합’을 의미하며, 휴먼 마이크로바이옴(Human Microbiome)은 ‘인체와 공존하는 상재균, 공생균, 병원균들의 집합’을 의미한다. 전체 미생물의 95%가 대장을 포함한 소화기관에 존재한다. 그 동안은 인체 공생미생물의 수가 인체를 구성하는 체세포의 수보다 열 배정도 많이 존재하는 것으로 알려져 왔지만, 최신 연구 결과에 따르면 체세포 수보다 조금 많은 40조개 정도로 추정되고 있다.

미생물은 대략 1% 미만의 아주 일부만 배양이 가능하다고 알려져 있다. 그래서 2000년대 이후 차세대 염기 서열 분석법이 보편화되면서 메타게노믹스(metagenomics) 연구가 많이 진행되고 있다. 메타게놈(metagenome)이란 환경 시료에 존재하는 모든 유전체의 집합을 뜻하는 말로, 검체 내에 존재하는 전체 미생물 군집을 파악할 수 있고 어떤 대사과정과 기능이 관여되어 있는지 밝힐 수 있다. 위장관 내에 존재하는 미생물의 무게는 대략 0.5~1.5kg에 이르고, 500~1000종의 세균이 서식하고 있다. 인간의 장내 미생물은 태어날 때부터 유전, 식습관, 생활 습관 등에 따라 다양한 군집을 이루고 있다.

장내 존재하는 다양한 미생물들이 가지고 있는 유전자 집합체를 장내 마이크로바이옴(Gut Microbiome)이라고 부르며, 이를 16S rRNA를 이용한 분석으로 구분하면 Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria, Proteobacteria 문(phylum)이 많이 존재함을 알 수 있다. 장내 환경은 음식물 섭취뿐만 아니라, 생활 방식, 위생 상태, 약물 복용 등 외부적 요인에 따라 변화되는 역동적인 환경이다. 원시 수렵 채집인들과 유사한 생활 방식을 가지고 있는 부족민들은 현대인보다 훨씬 다양한 장내 미생물을 가지고 있다. 미국 스탠포드 연구진은 섬유소가 적은 먹이를 먹은 실험 쥐에서 장내 미생물의 다양성이 줄었고, 일정 세대를 반복하면 감소된 다양성이 원래 상태로 회복되지 않는 다는 것을 보여주었다. 장내 미생물은 인간보다 150배 이상 많은 유전자를 보유하고, 인간이 만들 수 없는 다양한 효소를 생산한다.

이러한 효소들이 인간이 분해할 수 없는 영양소를 분해해서 흡수할 수 있도록 도와주고, 여러 물질을 대사시키는 작용을 한다. 미국 워싱턴 대학의 연구진은 무균적으로 생산, 사육되는 실험 쥐가 일반 환경에서 사육된 쥐에 비해서 30% 가량 더 많은 음식을 섭취하지만 체중은 덜 나가는 것을 보고 하기도 했다.

또한 장내 미생물은 면역세포의 분화와 활성화를 유도하고, 면역 관용(immune tolerance)과 면역 자극(immune stimulation) 간의 균형을 조절한다. 신생아 시기에 장내 미생물이 제대로 조성되지 않으면 면역 관용이 형성되지 않아 알레르기 질환이 발생할 가능성 높아지는 것이 오래 전부터 알려져 있다. 현대 농업과 식품 산업이 발달하면서 식이 다양성이 감소하고 생활 방식도 서구화되면서 현대인의 장내 미생물이 점점 단순해지고 있다. 이런 영향으로 장 질환, 만성 호흡기 질환, 알레르기 질환 등의 면역질환의 발생 비율이 높아지고 있지만 장내 미생물 분석 기법의 개발과 그에 따른 세심한 치료법의 정립은 발전된 치유 가능성을 보여주고 있다.

10. EBM에서 Data-driven medicine(데이터기반의학)으로 이동

그 동안의 의료는 의사 개인의 경험과 직관에서, 평균적인 인구 집단을 대상으로 한 연구결과를 바탕으로 근거중심의학으로 발달해왔다. 이제는 근거중심의학에서 개개인의 데이터에 기반을 둔 데이터기반 맞춤의학으로 더욱 정교해지고 있다. 현재 임상시험은 참여자가 모두 동일하다는 전제하에 실험군과 대조군으로 나누고 치료 반응을 살펴보고 있다. 즉 기본전제가 정규분포를 보이는 인구 집단이고 개인의 특성은 배제되어 있는 것이다. 이 시험결과를 각 개인에게 적용하게 되면 누군가 효과를 보기 위해 또 다른 누군가는 효과도 없고 위험할 수도 있는 치료를 받아야 하는 모순이 생긴다.

앞으로는 개인의 유전적 특성과 환경적 특성을 유사하게 가지고 있었던 다른 환자데이터와 비교 분석하여 가장 효과적으로 작용할 수 있는 치료를 선택하는 데이터기반 의학 시대가 도래할 것이다.

11. 교육의 필요성과 교육기관 소개

요즘 미국에서는 DTC 업체들의 성업과 병원에서 유전체 검사가 적극적으로 이용되면서 유전 상담을 담당할 유전 상담사가 부족하다는 뉴스를 심심치 않게 볼 수 있다. 이전의 유전자 검사는 희귀질환을 진단하기 위해 단일 유전자나 소수의 유전자를 검사하는 방식이었다. 하지만 최근의 NGS를 이용하여 전장유전체, 전장엑솜, 수십에서 수백만 개의 SNP을 보는 유전자패널 검사가 생산해 내는 데이터량은 컴퓨터 알고리즘이나 프로그램을 통하지 않고서는 분석이 불가능하다. 분석 단계별 사용되는 기술이 다양하고 데이터 포맷과 많은 데이터베이스간의 차이도 초심자가 접근하기에는 쉽지 않은 장벽으로 작용한다. 하지만 의료진들이 쉽게 이용할 수 있는 분석도구들의 출시 또한 예정 되어있어 결국 치료 환경은 더욱 좋아질 것이다.

이제는 모두가 “OMICS OMICS OMICS” 라고 외치고 실제 통합기능의학에서 지금까지는 nurture에 집중했다면 이제는 nature에 관심을 가져야 만성 난치질환의 본질에 더 가까이 접근할 수 있을 것이다.