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비만과 당뇨병

[엠디저널]비만은 전 세계적으로 가장 중요한 건강의 문제로 지적되고 있다. 비만의 유병률은 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있으며, 체질량지수 30kg/m2를 초과하는 경우가 서구 국가에서는 20% 정도 차지하는 것으로 되어 있다. 폴리네시아인이나 호주 원주민, 피마 인디언에서는 더 많은 비만 유병률을 보이고 있다. 비만이 전염병처럼 증가하는 이유는 여러 가지가 있을 수 있지만, 유전적 성향과 함께 비만을 유발하기 쉬운 환경적 영향의 상호작용으로 나타난다고 할 수 있다.

이처럼 증가하는 비만은 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 고혈압, 이상지혈증, 수면성 무호흡증, 다낭성난소증후군 등을 유발하기 때문에 관심이 높다. 비만은 또한 관절염의 증상을 악화시킬 수 있고 유방암과 같은 여러 암의 위험을 증가시키는 것으로 되어 있다. 본 장에서는 비만이 여러 대사적 이상을 초래하는 기전에 대해 정리하고자 한다.

사진제공: 게티이미지뱅크

비만과 인슐린 저항성

비만과 인슐린 저항성과의 관계는 수십 년 전부터 밝혀져 왔다(Rabinowitz and Zierler, 1962). 1997년 Ferrannini 등은 인슐린 민감도는 체질량지수에 따라 직선적으로 감소하는데 1.2μmol/min/kgFFM씩 감소한다고 보고하였다. 위의 연구에서 인슐린 민감도를 측정하는 지표로 가장 표준이 되는 정상혈당 고인슐린 클램프(euglycaemic hyperinsulinaemic clamp)법을 사용하였으며, 체질량지수가 15~55 kg/m2이며 나이가 18~85세이고 정상혈압을 가진 코카시안 남녀를 대상으로 연구를 하였다.

비만이 인슐린 저항성을 유발하는 원인은 대표적으로 유리지방산(FFA)의 증가, 여러 사이토카인의 증가, 그리고 일부 사이토카인의 감소와 관련이 있다.

유리지방산

증가된 지방조직에서 지방의 분해는 혈중 유리지방산의 증가로 이어진다. 여러 연구에서 유리지방산의 증가는 빠르게 인슐린 저항성을 일으킨다. 유리지방산이 1.9mM로 급격히 증가하면 인슐린 작용이 떨어지고 글리코겐 합성이 3시간 뒤에 감소한다. 포도당의 산화를 억제하고 glucose-6-phosphate 농도를 감소시키는데, 글리코겐의 합성이 억제되는 것은 glycogen synthase의 활성의 결함 때문이 아니라 근육세포내로 포도당의 수송이 감소되기 때문이다. 반대로 비만인에서 acipimox라는 약을 사용하여 유리지방산을 감소시키면 경구포도당 내성이 좋아지고 인슐린 저항성이 개선되는 것을 알 수 있다.

초과된 유리지방산이 근육조직으로 공급될 때 인슐린 저항성을 유발하는 기전은 여러 가지가 관계된다. 유리지방산의 초과 유입에 따른 long-chain acyl CoA(LCACoA)의 과다생성이 일차적으로 중요하다. 이렇게 증가된 LCACoA는 protein kinase Cθ의 활성화를 유발하는데, 이는 순차적으로 insulin receptor substrate(IRS)의 세린 인산화를 초래하여 인슐린 신호전달체계를 방해하게 된다. 또한 LCACoA의 증가는 세라미드의 합성을 증가시킨다. 세라미드는 protein kinase B(PKB, Akt)를 억제할 수 있는데 이것 역시 인슐린 신호전달체계의 중요한 중간단계이다. LCACoA는 또한 hexokinase를 억제하는데, 이것은 근육세포에서 포도당 대사의 첫 단계에 해당하며, 지방이 근육 내 인슐린 저항성을 유발하는 또 다른 기전이 된다.

유리지방산은 포도당신합성을 자극한다. 자동조절기전에 의한 포도당신합성이 급격한 증가는 내인성 포도당합성을 증가시키지 않는다. 간 내 자동조절기전은 간 외와 간 내 조절기전에 의해 이뤄진다. 간 외 조절기전은 유리지방산의 증가에 의해 이뤄지는 인슐린 농도의 증가이며, 간 내 조절기전은 포도당신합성의 증가에 따른 glucose-6-phosphate의 증가는 glycogen synthase의 활성화와 glycogen phosphorylase의 비활성화에 따른다. 하지만 비만이나 고지방 식사와 같이 만성적으로 유리지방산에 노출되면 포도당신합성도 증가하고 내인성 포도당합성도 증가하게 된다. 이렇게 되는 기전으로 acetyl-CoA, citrate, NADH, ATP의 증가, PKCδ의 축적, fructose-1, 6-bisphosphatase의 증가 등 여러 가지가 제시되고 있다.

지방이 과할 때 포도당신합성을 증가시키는 것 외에 다른 중요한 결과도 초래한다. phosphoenol pyruvate carboxykinase (PEPCK)의 과다발현에 의해 유도되는 만성적인 신장 내 포도당합성의 증가는 갈색과 백색 지방조직에서 심각한 말초 인슐린 저항성을 유발하며, 대사증후군을 유발한다.

따라서 비만이 인슐린 저항성을 유발하는 중요한 기전은 과도한 유리지방산의 혈액 내 유입은 말초 인슐린 저항성을 유발하며 포도당신합성을 자극하기 때문이다. 또한 증가된 포도당신합성은 말초 인슐린 저항성을 더 증가시킬 수 있다. 하지만 과도한 유리지방산만이 비만이 인슐린 저항성을 일으키는 원인은 아니다.

아디포카인 Adipokines

비만과 인슐린 저항성의 관계를 이해하는데 가장 중요한 발견은 인슐린 감수성을 좋게 하기도 하고, 나쁘게 하기도 하는 아디포카인의 발견이다. 이런 아디포카인은 체중증가나 체중감소에 따라 증가하기도 하고 감소하기도 한다. 대표적인 아디포카인에는 tumour necrosis factor alpha(TNF-α), resistin, adiponectin, interleukin 6(IL-6), leptin 등이 있다.

Tumour necrosis factor alpha

1990년대 초 TNF-α는 배양세포에서 포도당 수송을 조절할 수 있다는 것(Stephens and Pekala, 1991)과 쥐에 인간 재조합 TNF를 장기간 주입했을 때 간 및 근육의 인슐린 저항성을 유발한다는 것이 밝혀졌다. Hotamisligil 등은 1993년 4개의 다른 비만 및 인슐린저항성의 설치류 모델에서 지방조직에서 TNF-α가 과발현되어 있다는 것을 보고하였다. TNF-α 가 인슐린저항성을 유발하는 기전에는 GLUT4 발현의 감소, 인슐린 수용체와 IRS-1의 타이로신 인산화의 감소(Hotamisligil et al., 1994a, b), suppressor of cytokine signaling(SOCS-3) 단백의 발현 증가 등을 들 수 있다. 비만인과 제2형 당뇨병 환자에서 TNF-α 유발 인슐린 저항성의 역할은 논란의 여지가 많아서, 비만이나 제2형 당뇨병에서 TNF-α 유발 인슐린 저항성이 증가되어 있다는 연구와 비만과 TNF-α가 관계가 없다는 연구와 제2형 당뇨병에서 TNF-α를 항체를 이용하여 제거하였을 때 인슐린 감수성이 개선되지 않는다는 연구 결과도 있다.

레지스틴 Resistin

레지스틴은 resistin-like molecule alpha(RELMα, FIZZ1), RELMβ(FIZZ2), resistin(FIZZ3) 등으로 불리는 단백이다. 설치류 모델에서 레지스틴은 지방세포에서 분비되며 쥐에 레지스틴을 주입하면 당대사와 인슐린 작용에 장애가 발생한다. L6 쥐의 골격근세포의 연구에서 레지스틴은 인슐린 신호전달체계와 관계없이 포도당 수송이 감소되는 것은 세포 표면의 포도당 수송체의 활성이 감소되기 때문이다. In vivo 연구에서 Rajala 등(2003)은 레지스틴과 RELMβ를 주입하면 말초, 특히 근육 내 포도당 소비의 저하 없이 내인성 포도당 합성을 자극하는 것으로 보고하였다. 한 연구에서 인간의 복부조직에서 레지스틴의 발현이 증가되어 있다고 하였고, 다른 연구에서는 사람에서 비만한 경우 및 쥐 레지스틴 발현이 감소되어 있다고 하였다. 인슐린, 유리지방산, 그리고 TNF-α 모두 레지스틴 발현을 억제한다. 따라서 레지스틴이 어떤 조직에서는 인슐린 저항성을 유발하지만, 비만에서 레지스틴의 발현이 감소하는 것은 레지스틴이 비만과 인슐린 저항성에 중요한 역할을 할 가능성은 적을 것 같다.

사진제공: 게티이미지뱅크

아디포넥틴 Adiponectin

아디포넥틴(Acrp30)은 1995년 처음 보고되었고, 지방세포에만 만들어지는 30-kDa의 단백이다. 아디포넥틴은 보체 C1q와 구조적으로 유사하고 거대한 homooligomer를 형성한다. 아디포넥틴의 분비는 PPARγ agonist에 의해 자극되며, 안드로겐, 코르티코스테로이드, TNF-α에 의해 감소된다. 아디포넥틴은 비만이나 제2형 당뇨병 환자에서, 그리고 제2형 당뇨병 환자의 가족에서 감소되어 있으며, 체중감량으로 증가된다. 비만한 당뇨병 원숭이 모델에서 아디포넥틴이 감소되어 있었고 아디포넥틴 농도와 고인슐린 정상혈당 클램프법으로 측정한 인슐린 감수성과 양의 상관관계가 있음이 입증되었으며, 이는 인간의 연구에서도 동일하게 나타났다. 아디포넥틴 유전자를 제거한(knockout) 쥐 모델에서 경도의 인슐린 저항성이 유발되며, 아디포넥틴의 주입은 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로 되어 있다. 이는 인슐린이 내인성 포도당 합성의 억제를 증가시키고, 골격근과 간에서 AMP kinase를 자극하여 일어난다.

아디포넥틴에는 2개의 수용체가 클로닝 되었다. AdipoR1은 골격근에서 발현되고 AdipoR2는 간에서 발현된다. 최근 2개의 연구에서 아디포넥틴이 제2형 당뇨병의 발생에 보호 작용을 할 가능성이 제시되었다. 이것은 ob/ob 쥐에 아디포넥틴의 globular domain을 과발현시켰을 때 당뇨병 발생이 억제되는 것과 유사한 결과다. 아디포넥틴은 인슐린 감수성을 개선시키는 효과 뿐 아니라 죽상경화증의 위험을 억제하는 효과도 있다. 죽상경화증을 잘 유발하는 아포지단백 E 결핍 쥐 모델에서 아디포넥틴의 과발현은 대조군 쥐에 비해 대동맥에서 죽상경화반을 30% 정도 감소시켰다. 또 다른 죽상경화증 모델에서 혈관내피를 기계적인 손상을 주었을 때 아디포넥틴 결핍은 혈관내피의 과증식을 유발하고 혈관 내 평활근세포의 증식을 증가시키며, 아데노바이러스로 아디포넥틴을 과발현시켰을 때 감소한다. 아디포넥틴은 다양한 성장인자로 배양된 평활근세포에서 DNA의 합성을 억제한다.

Interleukin 6

제2형 당뇨병은 급성기반응(acute-phase response)의 특성과 관련이 있다. 급성기반응의 매개물질 중 하나가 interleukin 6(IL-6) 이다. 대사증후군에서 혈중 IL-6의 증가가 나타난다. IL-6는 지방세포에서 분비되며 비만에서 증가된다. 결과적으로 IL-6와 인슐린 저항성이 양의 상관관계가 있음이 여러 연구에서 보고되었다. 비만 환자에서 Il-6의 과발현은 인슐린저항성의 한 원인이 된다. 이 결론은 체중감량 후 IL-6가 감소한다는 것과, IL-6가 간세포에서 인슐린신호전달의 이상을 유도하는 것에서 알 수 있다.

하지만 IL-6가 인슐린 저항성을 유발한다는 가설과는 반대로 IL-6가 근육조직에서도 분비되며, IL-6의 분비는 근육의 글리코겐 함량과 비례하며, IL-6는 TNF-α의 분비를 억제한다는 연구도 있다. IL-6 결핍 쥐는 비만과 당대사 이상을 초래한다. IL-6의 효과는 에너지 대사를 증가시킴으로서 나타나는데 뇌척수 내 주입에서는 효과가 있고 복강 내 주입에서는 효과가 없었다. 최근 연구에서 인슐린 저항성이 있는 근육조직에서는 인슐린이 IL-6 mRNA 발현을 증가시키는데 인슐린 저항성이 없는 경우에서는 나타나지 않았다. 따라서 IL-6가 대사증후군의 치료에 사용할 수도 있음이 제시되고 있다.

렙틴 leptin

렙틴은 1994년 ob/ob 쥐에서 심한 비만을 유발하는 돌연변이 유전자로 발견되었다. 렙틴은 16-kDa의 펩타이드로 지방세포에서 만들어져서 혈액내로 유입되는 호르몬이다. 렙틴은 맥락총(choroid plexus)을 통해 뇌로 이동되며 음식섭취를 억제하고 에너지 소모를 자극한다. 렙틴은 단시간 내 포만감을 유도하는 것이 아니라 장기간의 에너지 균형을 조절하는 것으로 되어 있다. 렙틴이 전혀 없게 되면 사람이나 쥐 모두에서 심한 비만을 초래한다. 렙틴은 뼈의 순환에도 작용하고 사춘기 발달이나 생식에도 관여한다. 렙틴은 또한 사이토카인의 합성을 조절하면서 급성기반응도 조절할 수 있다.

렙틴의 포도당 대사와 인슐린 저항성에 대한 효과는 많이 연구가 있었으나 여전히 상반된 견해가 동시에 존재한다. 렙틴은 분리된 지방세포에서 인슐린에 의해 유발되는 포도당 수송, 글리코겐 합성, 지방 생성, 단백 생성 등을 강하게 억제하는 것으로 되어 있으며 간세포에서도 인슐린 작용을 저해한다. 이런 in vitro 연구결과는 인슐린 저항성과 렙틴농도가 체지방양과 독립적인 상관관계가 있다는 것과 일치한다. 연구에 따라 인슐린이 렙틴 농도를 증가시킨다는 보고도 있고, 반대로 증가시키지 못한다는 보고도 있다.

한편 렙틴이 인슐린 저항성을 유발한다는 연구결과에 반대하는 보고도 있다. 렙틴이 결핍된 ob/ob 쥐에 렙틴으로 치료를 하면 혈당과 인슐린이 급격히 감소한다. 이 현상은 pair-fed animal에서는 볼 수 없는 현상으로 렙틴의 혈당강하 작용은 체중감량 효과와 무관하다고 볼 수 있다. 유사하게 wild-type mice에게 정맥 내 또는 뇌척수강 내로 렙틴을 주입하거나, rat에게 피하주사를 하면 포도당 순환, 포도당 수송, 인슐린 감수성이 좋아짐을 보고하였다. 다른 연구에서는 렙틴은 인슐린에 의한 포도당 합성 억제 작용을 증강시키나 포도당 수송에는 효과가 없다고도 하였다.

종합적으로 비만과 인슐린 저항성의 관계를 설명하기 위한 많은 기전이 제시되고 있다. 지방세포를 단순히 지방의 저장장소로 보는 관점은 이제 지방세포는 많은 사이토카인을 합성, 분비하여 인슐린의 작용과 포도당 대사를 조절할 수 있다는 관점으로 전환되고 있다. 또한 이런 아디포카인들은 영양소 섭취나 혈관에도 많은 작용을 하는 것으로 되어 있다.  

신영인 기자  emd@mdjournal.net

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