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[MD FOCUS_2]전립선 질환, 이제는 국가가 앞장서야 할 때New Therapeutic Agents to CRPC
I. Introduction
우리나라에서 전립선암 빈도는 급격한 증가 추세로 현재 한국중앙암등록사업의 연례 보고서에 의하면 전체 남성암 중에서 전립선암이 5번째로 흔한 암으로 나타났다. 1미국의 경우 암으로 사망하는 남성의 9%가 전립선암으로 폐암에 이은 두 번째 가장 흔한 원인이지만, 2서양인에 비해 한국인의 전립선암 빈도가 낮아 사망률도 낮은 편이다. 그러나 남성 암 사망률에서도 전립선암이 차지하는 비율은 1990년 0.5%에서 2008년 2.4%로 남성암 중에서 7위의 사망률을 보이며, 가장 높은 증가율을 보이고 있어, 3전립선암 자연경과를 고려하면 호르몬불응성 전립선암(castration resistant prostate cancer, CRPC) 환자들이 계속 증가할 것으로 예상된다. CRPC의 표준 치료법으로 인정받고 있는 항암제로 docetaxel이 널리 사용되고 있으나 약물에 반응하지 않거나 재발하는 환자들이 점차 증가되어 새로운 치료법에 대한 기대가 매우 크다. 이에 저자는 2012년 2월 현재 CRPC 환자들을 대상으로 한 최근에 완료되었거나 진행 중인 phase III clinical trial들을 살펴보고자 한다.

II. Recently completed phase III clinical trials
1. Sipuleucel-T (Provenge짋): IMPACT trial
Sipuleucel-T는 active cellular immunotherapy를 이용한 종양치료백신으로 prostatic acid phosphatase를 granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)에 결합시킨 PA2024를 환자 혈액에서 뽑은 peripheral-blood mononuclear cells과 배양시켜 전립선암에 대한 면역반응을 활성화 시켜 환자에 다시 주입하여 전립선암을 치료한다.4Kantoff 등은 512명의 무증상 또는 경증 CRPC 환자들을 대상으로 phase III trial을 시행한 결과 4.1개월의 생존이득을 보였지만 (25.8 months in the sipuleucel-T group vs. 21.7 months in the placebo group), time to progression에는 차이를 보이지 않았다. 오한, 발열, 무력감, 구토 및 두통 등의 경증 부작용은 대부분의 환자군에서 나타났으나 grade 3이상의 중증 부작용은 치료군에서 6.8%, 위약군에서 1.8%에서 나타났고 부작용으로 투약이 중단된 경우는 0.9%로 비교적 순응도가 높았다. 미국 FDA는 2010년 4월 무증상 또는 경증의 CRPC 환자에서 sipuleucel-T의 사용을 승인하였다. 그러나 고비용 ($93,000 per course of treatment) 문제와 time to progression에는 의미 있는 호전을 보이지 못했다는 점은 약물의 사용에 있어 충분히 고려해야 할 점이다.

2. Cabazitaxel: TROPIC trial
Cabazitaxel은 taxane계열의 항암제로서 paclitaxel이나 docetaxel에 저항성을 보이는 암세포에 항암효과를 보이는 것으로 나타났다. 5deBono 등은 docetaxel을 투여하였지만 disease progression이 발생한 755명의 전이성 CRPC 환자들에서 cabazitaxel (25mg/m2)을 고식적 치료인 mitoxantrone (12mg/m2)과 비교하는 phase III trial을 시행한 결과 2.4개월의 생존이득과 (15.1 months in cabazitaxel group vs 12.7 months in mitoxantrone group) 1.4개월의 progression-free survival 이득을 보여줬다(2.8 months in cabazitaxel group vs 1.4 months in mitoxantrone group). 6Grade3이상의 부작용은 neutropenia가 81.7%, 설사가 6.2%에서 cabazitaxel군에서 발생하였고 이는 mitoxantrone군보다 흔했다. 유의할 점은 약물 투여 30일 이내 사망률이 5%로 나타나 neutropenia와 같은 약물 부작용에 주의를 기울여야 한다. 현재 약물독성을 줄이기 위해 cabazitaxel 25mg/m2와 20mg/m2의 효과 및 부작용을 비교하는 phase III trial이 진행 중이다 (PROSELICA, NCT01308580). 미국 FDA는 2101년 6월 docetaxel 치료 후 재발 또는 진행된 전이성 CRPC 환자에서 cabazitaxel 투약을 승인하였다.

3. Abiraterone: COU-AA-301 trial
Abiraterone은 부신 및 종양조직에서 생산되는 androgen과 estrogen 형성의 중심효소인 CYP17을 차단한다. 7deBono등은 과거 docetaxel을 투여하였지만 진행된 1195명의 환자에서 Abiraterone acetate 1000mg + PD 5mg bid 또는 위약 + PD 5m bid를 비교 투여하는 phase III trial을 시행한 결과, abiraterone 투여군에서 3.9개월의 생존이득을 보였고 (14.8 months vs 10.9 months), time to PSA progression, progression free survival, PSA response rate 모두에서 abiraterone 투여군에서 유의한 차이를 보였다. 8가장 흔한 부작용은 무력감, 요통, 구토, 변비 등이었으나 경증이었고, mineralocorticoid-related 부작용인 fluid retention, 고혈압, 저칼륨증과 심장, 간 기능 이상이 나타나기도 했지만 grade 3이상의 부작용은 대부분 10% 이내로 순응도가 뛰어났다. 미국 FDA는 2011년 4월 docetaxel 치료 후 재발 또는 진행된 전이성 CRPC 환자에서 abiraterone 투약을 승인하였다. Docetaxel 투여 전의 CRPC 환자에서 abiraterone을 투여하는 phase III trial도 진행 중으로 2014년 결과를 기대하고 있다(COU-AA-302 trial, NCT00887198).

4. Denosumab
Denosumab은 human monoclonal 항체로서 nuclear factor-κB ligand (RANKL)를 억제하여 골전이 치료를 위해 개발되었다. 9Fizazi등은 골전이가 있는 1904명의 CRPC 환자들을 대상으로 denosumab과 zoledronic acid에 대한 비열등성 phase III trial을 시행하였는데, 생존기간은 두 치료제 간에 차이를 보이지 않았지만 denosumab은 skeletal-related event를 zoledronic acid보다 연기시켰다(20.7 months in denosumab group vs 17.1 months in zoledronic acid group). 10중등도 이상의 부작용이 denosumab에서 63%, zoledronic acid에서 60%에서 나타나 두군 간에 차이는 없었으나 hypocalcemia가 denosumab에서 더 흔하게 나타났다(13% vs 6%). 2011년 9월 미국 FDA에서 androgen deprivation 치료를 받는 비전이성 전립선암 환자에서 denosumab의 사용이 승인되었다.

III. Ongoing phase III clinical trials
1. MDV3100: AFFIRM trial
MDV3100은 androgen receptor 길항제로서 3가지 기전으로 androgen receptor signaling 을 저해한다. 첫 번째는 androgen receptor에 결합하는 testosterone을 저해하고, 두 번째는 androgen receptor의 염색체 translocation을 저해하며, 세 번째는 androgen receptor에 의한 DNA 결합과 활성을 저해하여 기존의 anti-androgen에 반응하지 않는 전립선종양세포도 세포고사를 유도할 수 있다. 11docetaxel투여 후 진행된 CRPC 환자들을 대상으로 한 phase III trial (AFFIRM trial, NCT00974311)에 대한 중간평가가 2012년 EAU에서 발표된다. 또한 항암치료를 받지 않은 CRPC환자들을 대상으로 한 phase III trial (PREVAIL trial, NCT01212991)이 2014년까지 진행된다.

2. Radium 223 (Alpharadin): ALSYMPCA study
Alpharadin은 짧은 범위의 방사선침투를 보이는 α-emitting 방사선을 내어 효과적으로 DNA를 파괴하지만 주변조직 침투가 적다. 12골전이가 있는 900명의 symptomatic CRPC 환자들을 대상으로 alpharadin과 위약 투여군으로 phase III trial (NCT00699751)이 진행 중으로 2013년 완료될 예정이다. 2011년 9월에 interim analysis가 발표되었는데 alpharadin 군에서 2.8개월의 생존이득을 보였고 skeletal-related even도 위약군에 비해 5.2개월 연기되었으며, 49%에서 time to PSA progression이 호전되었다고 보고하였다. 부작용 및 순응도도 좋은 결과를 보여 골전이 된 CRPC의 새로운 치료옵션을 제공할 것으로 생각한다.

3. TAK-700 (Orteronel)
TAK-700은 CYP17A1의 17,20-lyase 작용을 억제하는 non-steroidal anti-androgen으로서, 13CRPC환자들을 대상으로 하였던 phase I/II trial에서 좋은 결과를 보여 항암치료 시행 후 진행된 CRPC 환자들과 (NCT01193257) chemotherapy-naive CRPC 환자들을 대상으로 하는 (NCT01193244) 각각 2가지 phase III trial이 진행 중으로 2013년과 2014년에 각각 결과가 보고될 예정이다.

4. Ipilimumab
Ipilimumab은 CTL-associated antigen-4 (CTLA-4)에 대한 human IgG1 monoclonal antibody로서 T-cell receptor인 CD28과 B7 costimulatory molecule family를 반응시켜 T-cell을 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 14무증상 또는 경증의 전이성 chemotherapy -naive CRPC 환자에서 phase III 시도가 이루어지고 있으며 (NCT01057810) 2015년에 종료될 것으로 예상한다.

5. Aflibercept (ZALTRAP™): VENICE trial
Aflibercept는 VEGF 억제제로 VEGF-A와 VEGF-B, placental growth factor (PIGF)에 결합하여 혈관생성을 억제한다. 15전이성 CRPC 환자 1200명을 대상으로 고식적 항암치료법인 docetaxel + prednisolone에 aflibercept를 병행 치료하는 phase III trial (NCT00519285)을 시행 중이며 2012년에 결과가 나올 것으로 예상된다.

6. Tasquinimod
Tasquinimod는 구강복용이 가능한 혈관생성 억제제로서 종양증식을 억제하는 것으로 알려져 있다. 16무증상 또는 경증의 전이성 CRPC 환자 1200명을 대상으로 현재 phase III trial (NCT01234311)이 진행 중이며 2016년에 종료될 예정이다.

IV. Changing of treatment strategies for CRPC
현재까지 완료 또는 완료 중인 phase III trial들을 고려할 때 임상의들은 치료제에 있어 새로운 선택을 할 수 있다. 시행된 임상시험을 바탕으로 CRPC 환자의 새로운 치료전략을 figure 1에 정리하였다.

V. Conclusions.
비뇨기과 의사로서 docetaxel과 같은 치료에도 불구하고 전이와 진행으로 고통 받고 사망하는 CRPC 환자로 고민하지 않은 의사는 없을 것으로 생각한다. 좀 더 효과적이고 부작용이 덜한 치료법에 대한 갈망은 수많은 약제 개발로 이루어 졌고 다양한 약물에 대한 임상시험이 활발하게 진행되어 sipuleucel -T과 cabazitaxel, abiraterone, denosumab 은 최근 미국 FDA 승인을 받아 임상에 사용되고 있다.
그 이외에도 MDV3100과 alpharadin은 중간평가에서 좋은 결과를 보고하여 가까운 미래에 임상에서 사용할 수 있을 것으로 기대한다. 그러나 활용할 수 있는 약제가 많아진 만큼 어떤 시기에 어떤 약물을 사용할 것인가에 대한 고민은 임상의의 몫으로 더 많은 검증과 실험이 필요할 것으로 생각한다.

[1L]
▲ Figure 1. New treatment strategies for CRPC

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