거의 매주 마다 과학자들은 질병의 발현에 위험한 영향을 줄 수 있는 새로운 유전자의 발견을 발표합니다. 심장질환, 알츠하이머 치매, 유방암, 전립선암, 관절염, 당뇨병, 비만, 우울증, 정신분열증, 골다공증 및 수많은 질병의 원인이 되는 유전자들에 대하여 신문이나 방송의 표제기사가 되기도 합니다. 이제는 유전자 연구가 의학적 치료의 새로운 유형의 기본원리가 되고 있습니다. 유전자 때문에 병이 생긴다는 생각이 굳어지면서, 건강의 위험도를 유전자가 미리 결정하고 있다가 언젠가는 병이 생길 것이라는 유전자 운명론에 빠지게 됩니다.
물론 유전자는 생물학적인 진행순서에 따라 유전자가 발현되고 인체의 기능을 지배하며, 기능이상이나 질병의 원인이 될 수 있습니다. 그러나 최근의 연구에 따르면 우리의 유전자는 경직되어 있지 않으며 건강에 대하여 불변의 결정인자가 아니라는 것입니다. 쉽게 말하면 질병을 일으키는 유전자의 결함에 의하여 생기는 질병과 나이에 따른 유전자의 손상은 먹는 음식습관, 적절한 영양제 복용 및 생활습관을 개선하면 피할 수 있습니다.

그림 1. 국제 영양유전체학 연구단체
대사스트레스는 대사증후군의 선행조건이 될 수 있습니다. 대사증후군은 염증, 대사스트레스, 인슐린 저항성 및 당뇨병의 표현형이 모인 복합체로서 치료의 목표는 영양이 건강유지와 질병예방에 주된 역할을 하며 약물 치료가 보조적인 질병입니다. 이러한 목표를 이루기 위해서는 유전체에 근거한 표현형의 생물학적 지표가 조기 진단을 위하여 필요합니다. 분자생물학적 관점에서 보면 영양소는 신호전달분자(signaling molecules)역할을 하는데, 적절한 세포감지기전(cellular sensing mechanism)을 통하여 섭취한 음식의 신호(dietary signal)가 유전자, 단백질 및 대사산물의 발현에 변화를 줍니다.

영양유전체학 : 복잡한 과학에 대하여 단순하게 답을 얻는 방법
영양에 대한 연구에서 중요한 도전은 영양과 음식의 복잡성과 다양성입니다. 또한 각각의 영양소는 다른 친화성과 특이성을 가진 무수한 목표점이 있습니다. 영양소가 특정한 신호경로를 활성화하는 정보는 분자구조 안에 포함되어 있습니다. 구조에 있어서 조그만 변화도 감지자 경로가 활성화 되는데 중대한 영향을 줄 수 있습니다. 유전체학은 영양학적인 목표 유전자에 대한 유전체의 전체적 특징을 알 수 있게 해줍니다. 결론적으로 영양유전체학 연구는 과학적 근거가 있는 건강한 음식과 생활습관에 대한 조언 및 식생활 개선에 대하여 기여하게 될 것입니다.

그림 2. 복합적이고 다양한 원인에 의하여 여러 가지 유전자가 관여되는 대사증후군이 발현된다. 영양은 주로 건강유지와 질병에 대한 초기 병리소견에 초점을 맞추고 있다. 질병의 예방과 항상성을 회복하고 영양학적인 전략을 효율적으로 적용하기 위하여 적절하고 조기에 알 수 있는 생물학적 지표가 필요하다. 영양과 약물치료는 대사스트레스 상태나 대사증후군에서 보완적인 접근방식이다. 영양학적인 것뿐만 아니라 약물치료도 상당히 중복되는 면이 있는데, 지방산과 fibrates가 붙는 peroxisome proliferator activator receptor-α(PPAR-α)나 지방산과 thiozo lidinediones이 붙는 peroxisome proliferator activator receptor -γ(PPAR-γ)가 하나의 예가 될 수 있다.

그림 3. 유전체학 연구의 두 가지 전략. 첫 번째 전략은 영양과 유전체 사이의 상호관계에 대한 자세한 분자학적 자료를 제공하며 반면에 두 번째 전략은 건강한 개인으로부터 조직 표본을 얻기 힘들기 때문에 실제로 조직표본을 이용하지 않고 인간의 영양분석에 중요한 역할을 한다. 첫 번째 전략은 전형적으로 소수의 연구 집단에 적용하는데 그들이 목표로 하는 유전자와 영양소 감지자(nutrient sensors)로서 기능하는 전사인자를 찾아내는 것이다. 예들 들면 관련된 신호경로, 주된 음식신호의 특징을 밝히며, 특정한 미량영양소(micronutrient)와 다량영양소(micronutrient)의 대사결과에 의한 세포나 장기의 특정한 유전자 발현을 측정하고 평가하며, 영양소와 관련된 조절경로와 염증성 스트레스 경로사이의 상호작용을 밝힘으로서 대사 조절이상의 과정이 음식과 관련된 질병을 초래하며 고혈압, 당뇨병이나 동맥경화증 같은 음식이 관련된 인간의 질환의 발생에 대한 위험요소의 유전자를 찾아내고 관여되는 정도를 평가하는 것이다. 두 번째 전략은 음식에 영향을 받는 감수성과 조기에 대사의 조절이상에 관여하는 생물학적 지표를 발견하기위한 영양학적인 시스템생물학(systems biology)을 적용하기 위함이다.

영양소에 대한 각 개인의 반응
인간의 유전체는 30,000개가 넘는 유전자에 의해 암호화 되어 있으며 100,000개 이상의 기능학적으로는 구분되는 단백질을 만들 수 있습니다. 비록 단기염기서열다형성(SNP, Single Nucleotide Polymorphisms)은 반드시 표현형으로 발현되는 것은 아니고 유전자, 환경 및 행동요소가 복합적으로 작용하여 발현됩니다. 과학자들은 300만개이상의 단기염기서열다형성을 발견하였으나 모든 단기염기서열다형성이 유전자 산물의 질적인 면과 혹은 양적인 면에 직접적으로 영향을 주는 것은 아닙니다. 유전자가 발현되는 데는 단기염기서열다형성 뿐만 아니라 영양적인 면 및 표현형 사이에 다양한 연결고리가 있습니다.

그림 4. 일부의 유전학적 다형성은 에너지 섭취와 소모의 균형을 변화시킬 수 있다. 그 결과 에너지대사에 영향을 주어서 비만을 일으킬 수 있다. 많은 에너지를 섭취하거나 포화지방에 비하여 불포화지방의 섭취를 줄이거나 인슐린저항성이 있거나 운동하지 않는 생활습관을 가진 사람은 비만에 쉽게 빠질 수 있고 심장병, 당뇨병, 암과 같은 만성 질환에 걸릴 수 있다. 우측의 그림 같이 운동을 많이 하고 통밀, 과일, 야채 및 콩 단백질의 섭취가 많은 생활 습관을 하는 경우에는 비만과 만성병의 위험이 줄어든다. 유전자-영양소 불균형은 비만과 관련되어 유병률과 사망률의 증가에 영향을 준다.

셀레니움이 적절한 용량에서 동물실험에서나 사람을 상대로 한 연구에서 암의 발생을 줄여준다는 보고들이 많이 되어 왔습니다. 셀레니움 보충제가 간, 대장, 전립선 및 폐암의 발생을 감소시킨다고 보고되어 있으나 모든 사람들에게 같은 결과가 나오지 않았습니다. 셀레니움 보충제에 대한 반응의 개인적 차이는 유전적 변이가 있을 것이라는 가정 하에 연구가 시작되었습니다. 글루타치온 과산화효소(glutathione peroxidase)가 항산화기능을 나타내기 위해서는 셀레니움이 보조인자로 필요한데 198번째 코돈(codon) 에서 proline이 leucine으로 치환되는 단기염기서열다형성이 생기게 되면 폐암의 위험성이 증가됩니다. 알파토코페롤과 베타카로텐이 암을 줄일 수 있는지에 대한 연구에서 leucine에 대한 대립유전자(allele)를 1개만 가진 경우(proline/ leucine)에 폐암의 위험도가 80% 증가되며, 2개를 가진 경우(leucine/leucine)에는 proline(proline/proline)만을 가진 경우 보다 130%까지 증가되었습니다. 비슷한 소견이 유방암, 두경부암, 방광암과 피부암에서도 발견되었습니다.

그림 5. 음식이 관여하는 요소가 유전자에 영향을 주어서 어떻게 표현형에 영향을 주는지를 보여주는 그림공공의 건강증진을 위하여 우리가 먹는 음식이 각 개인마다 같은 반응을 보이지 않는다는 것을 고려하여 각 개인에 맞춘 식단을 처방 할 수 있는 영양학과 유전체학의 통합적인 연구가 지속적으로 되어야 하겠습니다.




장내미생물-장-뇌 축(mibrobiome-gut-brain axis)
장과 중추신경계, 그리고 그 중간다리 역할을 담당하는 신경 전달 계통(Brain-Gut Axis)에 문제가 생기면 장운동과 감각의 이상을 초래 한다고 합니다.
장내세균과 면역계 및 뇌의 상호관계를 새롭게 이해하는 것이 영양에 대한 연구에 중추적인 주제가 됩니다. 특히 정신적 육체적 건강에 중요한 영향을 줍니다. 개인의 유전적 특징과 장내세균의 유전적 구성은 다릅니다. 이러한 것들의 평형에 의하여 이루어지는 물질대사에 의하여 생기는 공생은 매우 복잡한 상호관계 및 회복능력을 가지고 있습니다. 인간의 각 개인의 유전체와 장내미생물의 공생에 대하여 많은 연구 결과가 발표되고 있습니다. 장내세균과 물질대사 및 영양소의 흡수가 인체에 어떻게 영향을 주는지에 대한 많은 연구도 진행되고 있습니다. 역으로 음식의 종류가 달라지면 미생물의 유전적 구성이 어떻게 달라지는지에 대한 연구도 이루어지고 있습니다.

그림 6. 뇌-장 축(Gut-Brain Axis)
각개인의 유전학적 공생이 이루어지면 장의 기능을 억제하는 장내미생물은 뇌에 의하여 조절 됩니다. 그 결과 개개인은 특정적인 방법으로 먹는 음식을 달리하면 다른 반응을 보이게 됩니다. 건강한 장내세균과의 공생은 건강한 면역체계를 유지하는데 필수적인 요소입니다. 어린나이부터 시작하여 일생동안 건강한 장과 뇌의 공생을 유지하는 방법을 연구하면 면역계에는 유익한 효과를 줄 수 있으며, 질병으로부터 주요 장기를 잘 보호할 수 있는 됩니다. 흔히 사용하는 항생제가 장내미생물의 구성을 변화시키고 각종 영양소가 내장의 대사에 심하게 변화를 줌으로서 면역계에 영향을 줄 수 있습니다. 면역계는 인지되지 않은 분자의 대사산물과 반응하고 공격함으로서 장내 염증을 일으키고 이것이 만성화되면 사이토카인을 혈액으로 내보내면서 심장이나 간 같은 주요장기에 일련의 질병을 유발하고 비만과 우울증이나 불안증 같은 뇌기능의 이상을 초래할 수 있습니다. 이러한 손상을 예방하고 회복하며, 건강한 장내 미생물의 상태를 유지하려면, 뇌가 유전체-장내미생물 공생을 조절하는 방법과 장내 대사의 평형을 유지하는 방법을 알아내야 합니다. 그 결과 장내이상세균 증식이 장-뇌 축에 어떻게 영향을 주어 뇌기능에 이상을 초래하여 질병을 유발하는지를 알 수 있게 됩니다.
장내미생물이 중추신경계와 위장관내 신경, 호르몬 및 면역계를 통하여 상호작용을 하는 것으로 알려져 있으며 뇌와 장의 상호작용은 소화가 되면 뇌의 포만 중추, 감정 및 스트레스에 영향을 주게 됩니다. 그러므로 이러한 상호작용에 이상이 생기면 중요한 병적인 반응이 나타나게 됩니다. 출생전후의 장과 뇌의 공생의 개요가 어떻게 잘 만들어 지느냐에 따라서 결국 건강한 노화를 결정짓게 됩니다. 특히 음식, 음료 및 환경이 살아가는 동안에 건강과 질병의 원인에 영향을 줄 수 있습니다.
장내 미생물의 발달은 출생과 더불어 시작되며 많은 수의 세균이 위장관내에 번식하여 자리 잡게 되는데, 처음에는 호기성세균이 있다가 나중에는 혐기성 세균이 주류를 이룹니다. 후자는 주로 회장(ileum)에 군집을 형성합니다. 결국 출생 후 수일 만에 장내 공생균이 군집을 이루기 시작하며 출생 후 한 달 내에 완전하게 군집을 이룹니다. 그 결과 풍부하고 다양한 미세환경을 만들게 되는데, 출생 후 모유를 먹었는지 분유를 먹었는지에 따라 달리 결정되며, 또한 정상적인 질식분만인지 제왕절개인지에 따라 미생물의 구성이 달라집니다. 지속적인 공생관계가 유전체와 미생물사이에 복잡하고, 동시진화적인 상호교류를 통하여 장-뇌 축에서 변화가 일어납니다. 이러한 상호적인 교류는 생물공동체의 원칙(biocenosic principles)에 근거하는데, 달리 말하면 나이, 성별, 음식, 활동량, 환경, 질병의 병력, 항생제치료 및 유전학적 다양성 등이 고려되어 대사적으로 서로의 이득을 교환을 원칙으로 합니다.
장내이상세균 증식은 면역계의 조절장애를 유발하여 미생물의 공생적 조절기전의 균형을 교란시킵니다. 예를 들면 항생제나 다른 외적 요인에 의한 장내이상세균 증식은 장내 장벽을 덮고 있는 점액내의 장내세균의 조성을 변화시켜서 장누수 증후군 같은 장의 투과도의 변화를 초래합니다. 이러한 장내 투과도의 변화는 면역계에 의한 이물질 분자를 인지하는 능력을 방해하고 공격함으로서 장에 염증이 일어납니다. 만일 이러한 장내염증이 만성화 되면 내독소(endo -toxin)와 사이토카인 같은 바이오톡신(bio-toxin)을 만들게 됩니다. 후자는 혈행을 통하여 빠르게 염증을 확산시켜서 육체와 뇌에 생리적이고 정신적인 혼란을 일으킵니다.
장내이상세균 증식은 정상적이고 건강한 장기와 뇌기능의 균형 변화를 초래합니다. 이러한 비정상적인 교류신호의 변화는 스트레스와 관련된 행동양상에 의하여 다른 방법으로 강화될 수 있습니다. 또한 비만이나 여러 가지 질병이 동시에 발생되거나 뇌의 기능이상을 초래하는 만성질환으로 진행 될 수 있습니다. 뇌의 기능이상은 스트레스, 우울증, 불안증 및 천식 등의 증상의 원인이 될 수도 있습니다.
최근의 신경생물학적인 관점에서 보면 장-뇌 상호교신의 혼선은 유전체와 장내세균의 공생이 위장관의 항상성과 소화를 적절히 유지하는데 중요할 뿐 아니라 직관적인 결정을 하는데 고도의 인지기능과 동기부여에 중요한 역할을 하게 됩니다. 장내이상세균 증식은 장과 뇌의 교신에 교란이 초래되어 다양한 질병을 일으키는데 예들 들면 기능적이고 염증에 의한 위장관 질환, 비만 및 다른 소화계 질환을 일으킬 수 있습니다.

유전자의 발현유무는 음식 및 생활 습관에 의하여 결정하는 것이 많으며, 최근의 연구결과로 많은 사실들이 입증되었습니다. 대표적인 예가 과거에는 많지 않던 질병이 최근 많이 늘어나고 있다는 것입니다. 이것은 환경오염과 잘못된 식습관, 식품첨가물이 많이 들어간 가공된 식품섭취의 증가, 정보화시대의 스트레스 과다와 바쁜 생활 속의 운동부족 등 다양한 인자가 만성병의 증가를 초래하고 있습니다. 생활습관을 바꾼다면 최근 폭발적적으로 늘어나는 나쁜 유전자의 발현 때문에 일어나는 많은 질병의 발생과 진행을 막을 수 있다고 사료됩니다.

최세환  emd@mdjournal.net

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